Gq/G11- und G12/G13-Protein-vermittelte Signaltransduktion im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungsprozesse

Abstract

G-Protein-vermittelte Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf den G-Protein-Familien Gq/G11 und G12/G13 und deren Funktion im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen. Untersucht wurden die Zelltyp-spezifischen Funktionen der entsprechenden Signalwege in Thrombozyten, Kardiomyozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen. Obwohl Gq/G11 und G12/G13 durch zahlreiche kardiovaskuläre G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nach Bindung der endogenen Liganden wie beispielsweise Angiotensin II, Endothelin-1 oder Thrombin parallel aktiviert werden, scheinen sie das Krankheitsbild der Atherosklerose gegensätzlich zu beeinflussen. Während die Gq/G11-vermittelte Signaltransduktion in Gefäß-ständigen Zellen pro-atherogen wirkt, zeigte sich die G12/G13-vermittelte Signaltransduktion atheroprotektiv. Vor diesem Hintergrund erscheint eine selektive Inhibition von Gq/G11 vielversprechender als eine komplette Blockierung des Rezeptors und sämtlicher nachgeschalteter Signalwege durch konventionelle Rezeptor-Antagonisten. So wäre basierend auf dem Konzept des „ligand-biased signaling“ eine Inhibition nur des Gq/G11-vermittelten Signalwegs durch funktionell-selektive Rezeptor-Liganden („biased ligands“) ohne Beeinträchtigung der G12/G13-vermittelten Signaltransduktion als therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Atherosklerose denkbar.