Advanced retinal optical coherence tomography image analysis in neuroinflammatory disorders

Abstract

Retinal optical coherence tomography (OCT) is a promising biomarker for disease monitoring in neurodegenerative and neuroinflammatory disorders. Multiple sclerosis (MS) and neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) affect the retina as a result of retrograde neurodegeneration, mainly after optic neuritis (ON), but potentially also from ON-independent primary retinal pathology. However, traditional OCT analysis methods might be insufficient to detect subtle retinal changes. The objective of this work was to optimize image analysis of macular OCT images using two parallel approaches: 1) developing a semi-automated intraretinal segmentation pipeline for macular OCT images and introducing minimally detectable changes, based on intra-rater reliability of manual correction of segmentation, and normative data for different retinal layers in healthy controls (HCs) [Normative-Data], and 2) introducing a novel method to characterize the shape of the fovea by several parameters [Foveal-Shape-Method] and investigating foveal shape changes in NMOSD patients compared to MS patients and HCs [NMOSD-Foveal-Shape]. Normative-Data showed that total macular, macular retinal nerve fiber layer, combined ganglion cell and inner plexiform layer (GCIPL) and inner nuclear layer thicknesses have significant negative correlation with age in HCs. Total macular and GCIPL thicknesses showed significantly higher values in males compared to females. The calculated minimally detectable changes in normative data were considerably higher than typical annual changes caused by neurodegeneration in neuroinflammatory disorders, but lower than damage typically seen in ON. Foveal-Shape-Method describes the foveal shape from the foveal pit to the parafoveal points with the maximum heights using 19 parameters. NMOSD-Foveal-Shape showed that a majority of the foveal shape parameters were significantly different in NMOSD but not in MS patients in comparison to HCs. The parameters describing the foveal pit flatness and the steepest part of the fovea and the Inner Rim Volume showed an area under the curve of 0.7 or better in discriminating NMOSD and MS and were significantly different between NMOSD and MS, regardless of ON status. To summarize, intraretinal layer segmentation using currently available OCT images is not sufficient to detect typical thickness changes from progressive neurodegeneration. However, intraretinal layer segmentation is able to measure changes caused by inflammatory damage, i.e. ON, which are typically magnitudes higher. The NMOSD-Foveal-Shape results indicate a primary retinopathy in NMOSD, possibly as a result of damage to aquaporin-4-expressing Müller cells in the fovea. The results can improve the application of OCT and will thus potentially open new avenues to better understand and potentially develop treatments for NMOSD.

Die retinale optische Kohärenztomographie (OCT) ist ein vielversprechender Biomarker bei neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Erkrankungen. Multiple Sklerose (MS) und Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) betreffen die Netzhaut infolge retrograder Neurodegeneration, hauptsächlich nach einer Neuritis nervi optici (ON), möglicherweise aber auch aufgrund einer ON-unabhängigen primären Netzhautpathologie. Herkömmliche OCT-Analysemethoden sind jedoch möglicherweise unzureichend, um solche subtilen Veränderungen nachzuverfolgen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Bildanalyse von OCT-Bildern der Makula unter Verwendung von zwei parallelen Ansätzen zu optimieren: 1) Entwicklung einer halbautomatischen intraretinalen Segmentierungspipeline für OCT-Bilder der Makula und Einführung minimal nachweisbarer Änderungen, basierend auf der Intra-Rater-Zuverlässigkeit der manuellen Korrektur der Segmentierung, und normativer Daten für verschiedene Netzhautschichten in gesunden Kontrollen (GK) [Normative-Daten] und 2) Einführung einer neuartigen Methode zur Charakterisierung der Morphometrie der Fovea durch verschiedene Parameter [Foveal-Shape-Method] und Untersuchung morphometrischer fovealer Veränderungen bei NMOSD-Patienten im Vergleich zu MS-Patienten und GK [NMOSD-Foveal-Shape]. Die Normative-Daten Studie zeigte, dass die Dicke der gesamten Makula, der makularen retinalen Nervenfaserschicht, der kombinierten Ganglienzell- und inneren plexiformen Schicht (GCIPL) und der inneren Körnerzellschicht eine signifikante negative Korrelation zum Alter bei GKs aufweist. Die Gesamtdicke von Makula und GCIPL zeigte bei Männern signifikant höhere Werte als bei Frauen. Die berechneten minimal nachweisbaren Änderungen der normativen Daten waren erheblich höher als die typischen jährlichen Änderungen, die durch Neurodegeneration bei neuroinflammatorischen Erkrankungen verursacht wurden. Die Foveal-Shape-Method Studie beschreibt die Form der Fovea von der Fovealgrube bis zu den Parafovealpunkten mit den maximalen Höhen unter Verwendung von 19 Parametern. NMOSD-Foveal-Shape zeigte, dass ein Großteil der fovealen Formparameter bei NMOSD signifikant unterschiedlich war, bei MS-Patienten jedoch nicht im Vergleich zu GKs. Die Parameter, die die Ebenheit der Fovealgrube und den steilsten Teil der Fovea beschreiben sowie das innere Randvolumens zeigten eine Fläche unter der Kurve von 0,7 oder besser bei der Unterscheidung von NMOSD und MS und unterschieden sich zwischen NMOSD und MS unabhängig vom ON-Status signifikant. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die intraretinale Schichtsegmentierung unter Verwendung derzeit verfügbarer OCT-Bilder typische Dickenänderungen aufgrund einer fortschreitenden Neurodegeneration nur unzureichend erkennen kann. Die intraretinale Schichtsegmentierung kann jedoch Änderungen messen, die durch entzündliche Schäden wie im Rahmen einer ON verursacht werden, die typischerweise um Größenordnungen höher sind. Die NMOSD-Foveal-Shape-Ergebnisse zeigen eine primäre Retinopathie bei NMOSD, jedoch nicht bei MS, möglicherweise als Folge einer Schädigung von Aquaporin-4-exprimierenden Müller-Zellen in der Fovea. Die Ergebnisse können die Anwendung von OCT verbessern und so möglicherweise neue Wege eröffnen, um NMOSD besser zu verstehen und möglicherweise neue Therapieansätze zu entwickeln.