Die Wirkung von subanästhetischem S-Ketamin auf die funktionelle Konnektivität des gesunden Gehirns im Ruhezustand in der funktionellen Magnetresonanztomographie

Abstract

Hintergrund: S-Ketamin ist ein NMDA-Rezeptorantagonist, der in subanästhetischen Dosen bei gesunden Probanden Verhaltensveränderungen verursachen kann, die vergleichbar mit dem Zustand einer akuten Psychose sind. Diese Eigenschaft macht es zu einer interessanten Modellsubstanz für die translationale Schizophrenie-Forschung. Mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) können durch Ketamin induzierte Veränderungen der Hirnaktivität ohne a priori-Hypothese analysiert werden. Mögliche Korrelationen zwischen klinischen Symptomen und Veränderungen von fMRT-Signalen können dabei helfen, die Wirkung von Ketamin auf das zentrale Nervensystem zu charakterisieren. Methoden: Siebzehn gesunde männliche Probanden (Altersdurchschnitt: 27,42 Jahre, Standardabweichung 4,42) erhielten eine Infusion mit S-Ketamin (initialer Bolus 1mg/kg und weitere Infusion von 0,015625 mg/kg·min mit einer Dosisreduktion von -10%/ 10min) oder Natriumchlorid 0,9% Lösung in einer randomisierten, doppelblinden, Cross-over-Studie. Während der Infusion wurde die Konnektivität im Ruhezustand (“resting state”) durch das fMRT gemessen und mit einem „seed-to-voxel“- Ansatz analysiert. Die „seed“-Regionen sind im posterioren Gyrus cinguli (Ruhezustandsnetzwerk), dem Sulcus intraparietalis (dorsales Aufmerksamkeitsnetzwerk), dem dorsolateralen präfrontalen Cortex (exekutives Kontrollnetzwerk) und dem fronto-insulären Cortex (Salienznetzwerk) lokalisiert. „Receiver operating characteristics“ (ROC)-Kurven werden verwendet um die Sensitivität und Spezifität von klinischen Scores (5D-ASC und PANSS) und funktioneller Konnektivität bezüglich der Unterscheidung zwischen Placebo und Ketamin zu bestimmen. Mittels bivariater Pearson Korrelationstestung werden fMRT-Signaländerungen und die klinischen Scores auf Korrelation untersucht. Ergebnisse: Im exekutiven Kontrollnetzwerk erhöhte Ketamin signifikant die funktionelle Konnektivität zwischen Teilen des anterioren Cingulums und dem superioren Gyrus frontalis, jedoch trat keine signifikante Korrelation mit den klinischen Scores auf. Die Konnektivität zwischen dem Salienznetzwerk und dem Sulcus calcarinus war signifikant mit der Negativsymptomskala (PANSS) korreliert (r²> 0,4).

Background: Subanesthetic dosages of the NMDAR antagonist S-Ketamine can cause changes in behavior in healthy subjects, which are similar to the state acute psychosis and are relevant in translational schizophrenia research. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) can be used for non-hypothesis-driven analysis of brain connectivity. The correlation between clinical behavioral scores and neuroimaging can help to characterize ketamine effects on healthy brains in resting state. Methods: Seventeen healthy male subjects (mean: 27.42 years, SD: 4.42) were administered an infusion with S-Ketamine (initial bolus 1 mg/kg and continuous infusion of 0.015625 mg/kg·min with dosage reduction -10%/10min) or saline in a randomized, double-blind, cross-over study. During infusion resting state connectivity was measured and analyzed with a seed-to-voxel fMRI analysis approach. The seed regions were located in the posterior cingulate cortex, intraparietal sulcus, dorsolateral prefrontal cortex and fronto-insular cortex. Receiver operating characteristics (ROC) were calculated to assess the accuracy of the ketamine-induced functional connectivity changes. Bivariate Pearson correlation was used for correlation testing of functional connectivity changes with changes of clinical scores (PANSS, 5D-ASC). Results: In the executive control network ketamine significantly increased the functional connectivity with parts of the anterior cingulum and superior frontal gyrus, but no significant correlations with clinical symptoms were found. Decreased connectivity between the salience network and the calcarine fissure was found, which is significantly correlated with negative symptoms (PANSS) (r² > 0.4). Conclusion: Decreased ketamine-induced functional connectivity in the salience network may qualify as an accurate and highly predictive biomarker for ketamine-induced negative symptoms.