Neoadjuvante Chemotherapie beim Mammakarzinom - Bestimmung von Ki-67 und tumorinfiltrierenden Lymphozyten in intermediären Biopsien

Abstract

Einleitung: Tumorinfiltrierende Lymphozyten (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) und Ki-67 fungieren als prognostische Faktoren und besitzen die Fähigkeit ein Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie (NACT) vorherzusagen. Wir untersuchten in dieser Arbeit die Veränderung in TILs und Ki-67 während NACT in gepaarten seriellen Biopsien (prätherapeutisch und intermediär). Dabei analysierten wir den Einfluss dieser Veränderungen und den Einfluss des Tumorgehalts in intermediären Biopsien auf die pathologische Komplettremission (pCR) und das krankheitsfreie Überleben (DFS). Material und Methoden: Das Patientenkollektiv (n= 297) wurde retrospektiv aus Patientinnen der Studien GeparQuattro, GeparQuinto und GeparSixto, für die sowohl prätherapeutische (TA) als auch intermediäre Biopsien (TB) verfügbar waren, zusammengestellt. Die Ki-67-Expression wurde immunhistologisch bestimmt. TILs und der Tumorgehalt wurden auf HE-Schnitten ausgewertet. Ergebnisse: In 71% der Fälle (n=207) waren in der intermediären Biopsie Tumorzellen nachweisbar (iTu+). iTu+ korrelierte mit einer Resterkrankung (RD) nach abgeschlossener NACT (Chi-Quadrat-Test: p<0,001). In 29% der Fälle (n=90) waren in der intermediären Biopsie keine Tumorzellen nachweisbar (iTu-). 50% der Fälle (n=45) aus der iTu- Gruppe zeigten eine pathologische Komplettremission (pCR). Ein Anstieg in TILs war mit einer erhöhten pCR-Rate assoziiert (Odds Ratio [OR]= 1.035; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 1.014 - 1.057; p=0,001). Ein Anstieg in Ki-67 sagte eine verminderte pCR-Rate vorher (OR= 0.957; 95%-KI: 0.928 - 0.986; p=0,004). In der triple-negativen Subgruppe war iTu- (log-rank-Test: p=0,04) und ein Anstieg in TILs (OR= 0.98; 95%-KI: 0.963 - 0.997; p=0,024) mit einem verbesserten krankheitsfreien Überleben assoziiert. Ein Anstieg in Ki-67 korrelierte in dieser Subgruppe mit einem schlechteren krankheitsfreien Überleben (Hazard Ratio= 1.024; 95%-KI: 1.001 - 1.047; p=0,040). Schlussfolgerung: Die Auswertung von Tumorgehalt, TILs und Ki-67 in intermediären Biopsien lieferte prognostische und prädiktive Informationen. Ob intermediäre Biopsien zur verbesserten Prognoseeinschätzung oder Evaluation des Therapieansprechens eingesetzt werden sollten, werden weitere Studien zeigen.

Introduction: Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and Ki-67 have a prognostic function and predict response in neoadjuvant chemotherapy (NACT). We examined in this study the changes in TILs and Ki-67 during NACT in paired serial biopsies (pretherapeutical and intermediate). Further we analysed the influence of those changes and the influence of the tumor area in intermediate biopsies on the pathological complete response (pCR) and the disease-free survival (DFS). Methods: Patients (n= 297) taking part in the GeparQuattro, GeparQuinto and GeparSixto study, for which the preterapeutical (TA) and intermediate biopsies (TB) were available, were chosen retrospectively. The Ki-67 expression was evaluated by immunohistochemistry. TILs and the tumor area were measured on HE-slides. Results: In 71% (n=207) of the cohort there were tumorcells detected in the intermediate biopsy (iTu+). iTu+ predicted a residual disease (RD) after NACT (chi-squared test: p<0,001). In 29% (n=90) of the cohort there were no tumor cells detected in the intermediate biopsy (iTu-). 50% (n=45) of iTu- cases reached pathological complete response (pCR). An increase in TILs was associated with a higher probability of pCR (odds ratio [OR]=1.035; 95% confidence interval [CI]: 1.014 - 1.057; p=0,001). An increase in Ki-67 predicted a reduced pCR rate (OR=0.957; 95%CI: 0.928 - 0.986; p=0,004). In the triple-negative subgroup iTu- (log-rank-test: p=0,04) and an increase in TILs (OR=0.98; 95%CI: 0.963 - 0.997; p=0,024) correlated with an improved disease-free survival (DFS). An increase in Ki-67 proved to be a prognostic factor for reduced DFS (hazard ratio=1.024; 95%CI: 1.001 - 1.047; p=0,040). Conclusion: The evaluation of the tumor area, TILs and Ki-67 in intermediate Biopsies is of prognostic and predictive value. Further studies will investigate, whether intermediate biopsies can be used to improve prognostic assessment or evaluate response to NACT.