Veränderung der Hirnaktivierung auf motivationale Reize bei unmedizierten Schizophreniepatienten: eine fMRT-Studie

Abstract

In dieser Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob eine Störung des dopaminergen Verstärkungssystems bei unmedizierten Schizophreniepatienten vorliegt. Des Weiteren untersuchten wir die Frage ob ein Zusammenhang zwischen der Negativsymptomatik bei Schizophreniepatienten und einer Dysfunktion des ventralen Striatums vorliegt. Dazu untersuchten wir 10 unmedizierte Schizophreniepatienten und 10 gematchte Kontrollprobanden während der Durchführung eines Geld-Gewinn-Paradigmas mit der fMRT. Die Ursachen und Hintergründe der Symptome, welche sich in der Motivationsstörung schizophrener Patienten manifestieren sind bisher nicht eindeutig geklärt. Die neuroleptische Behandlung, reduziert häufig vor allem die Positivsymptomatik und ermöglicht es den Patienten, sich von Symptome wie Wahn und Halluzinationen zu distanzieren [Kapur, 2003], anderseits können „ältere“ typische Neuroleptika durch die D2-Rezeptorblckade im Striatum auch die bestehende Negativsymptome verstärken oder erst induzieren. Diese äußern sich zum Beispiel in Form von psychomotorischer Verlangsamung oder in der Motivationsabnahme [Heinz et al., 1998]. Veränderung und Reduktion der motivationalen Ausrichtung könnte für schizophrene Patienten eine essentielle Behinderung für eine erfolgreiche Integration in das gesellschaftliche Leben darstellen. Anderseits ist die Verschreibung von neueren „atypischen“ Neuroleptika mit vermuteter besserer Einflussnahme auf die Negativsymptomatik in ambulanten Bereich aus Kostengründen noch nicht immer gegeben. Aus Tierexperimenten ist bekannt, dass die Antizipation von belohnungsanzeigenden Reizen durch eine phasische stimulusabhängiges dopaminerge Inervation des Nucleus accumbens vermittelt wird [Schultz 1993; 1998; 2001]. Eine Unterbrechung dieser Dopaminbahnen führt weniger zum Verlust von Lustempfinden sondern zum Verlust an zielgerichteter Motivation [Robinson und Berridge 1993; 1998]. Eine Zunahme der Hirnaktivität im ventralen Striatum wird durch Antizipation von belohnungsanzeigenden Reizen ausgelöst und kann mittels der fMRT untersucht werden [Knutson et al., 2001; 2002, Zink et al., 2008]. Wir beobachteten, dass unmedizierte Schizophreniepatienten, im Vergleich mit gesunden Kontrollprobanden eine signifikant verminderte BOLD-Antwort im linken ventralen Striatum bei der Antizipation von möglichen Gewinnbedingungen aufweisen. Bei Antizipation von möglichen Verlustbedingungen beobachteten wir ebenfalls eine Reduktion der BOLD-Antwort linken ventralen Striatum. Die Minderaktivierung der Patienten im linken ventralen Striatum bei der Antizipation von möglichen Gewinnbedingung verglichen mit der Neutralbedingung, zeigte eine signifikante umgekehrte Korrelation mit dem Grad der Negativsymptomatik. Ausgehend von einer beschriebenen Dysfunktion des dopaminergen Systems bei Schizophreniepatienten, fanden wir in unserer Untersuchung eine Veränderung des dopaminergen Verstärkungssystems bei Patienten, verglichen mit Kontrollen. Dies Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Schizophreniepatienten eine Störung im ventralen Striatums, als Teil einer fronto-temporalen Netzwerkstörung vorliegt, welche sich in einer gestörten Unterscheidung bezüglich neuartigen und zur handlunganspornenden Reizen bemerkbar macht. Die Veränderungen im ventralen Striatum welche die Aufmerksamkeitszuwendung auf neuartige und zur Handlung anspornende Reize vermittelt und an Lernprozessen und Enkodierung von belohnungsanzeigenden Stimuli beteiligt ist, könnte somit die Unterscheidung und Gewichtung von neuartigen Reizen und die Integration dieser Informationen erschweren. Dies könnte mit der Abnahme der zielgerichteten Motivation zusammenhängen, welche sich unter anderem in der Negativsymptomatik der Schizophreniepatienten klinisch manifestiert. Aufbauend auf diesem Befund, könnten weitere Untersuchungen zur gezielten Einflussnahme von verschiedenen Neuroleptikatypen (typische und atypische) auf das dopaminerge Verstärkungssystem bei schizophrenen Patienten durchgeführt werden und differenziertere Aussagen zu der Beteiligung vom Nucleus accumbens, an der Genese der Motivationsstörung, erlauben. Mit der Kenntnis der beteiligten Pathomechanismen könnten in Zukunft bessere, an die involvierte Pathophysiologie gezielt angepassten Behandlungsstrategien entwickelt werden.

Negative symptoms in schizophrenia may be associated with dysfunction of the brain reward system in schizophrenia. We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to assess the BOLD response in the ventral striatum of unmedicated schizophrenics during presentation of reward-indicating and loss- indicating stimuli. A total of 10 schizophrenic men and 10 age-matched healthy male volunteers participated in an incentive monetary delay task, in which visual cues predicted that a rapid response to a subsequent target stimulus would result either in monetary gain or loss or would have no consequence. Compared to healthy controls, unmedicated schizophrenics showed reduced ventral striatal activation during the presentation of reward-indicating cues. Decreased activation of the left ventral striatum was inversely correlated with the severity of negative symptoms. We assumed that unmedicated schizophrenic patients have a high striatal dopamine turnover. The higher dopamin-turnovermay increase the ��noise�� in the reward system, thus interfering with the neuronalprocessing of reward-predicting cues  by phasic dopamine release. This, in turn, may contribute to negative symptoms as such as apathy, and loss of drive and motivation.