Dosisabhängige Langzeiteffekte der antenatalen Glukokortikoidbehandlung mit Betamethason bei Zwillingen

Abstract

Introduction: Antenatal glucocorticoid therapy (ANS) with betamethasone for induction of pulmonary maturation in cases of imminent preterm birth improves neonatal morbidity and mortality. However, higher glucocorticoid doses are associated with impaired fetal development and the development of adult diseases ("fetal programming"). For twins, studies on the efficacy, optimal dose and potential side effects of ANS are lacking. Objective: To investigate the dose- and gender-specific long-term effects of prenatal betamethasone (≤16mg, =24mg and >24mg) on neonatal outcome and early childhood development in twins. Methods: Follow-up study in a cohort of twin pregnancies born between 1993 and 2011 after maternal BET treatment at Charité- Universitätsmedizin Berlin, Germany. Data from copies of the examination booklets returned by the parents and from clinical records were used to investigate three points in time: U1 (immediately postnatal) to 10 days postnatal, U7 (21-24 months of age) and U9 (60-64 months of age). Analysis of the dose- and gender-specific long-term effects of prenatal betamethasone treatment on child development up to the age of 5.3 years. Results: With a response rate of 27.5%, the information from 214 children was included in the present study. Antenatal betamethasone had a persistent effect on height development beyond birth with a decrease from the time of birth (U1) to infancy (U7) which did not level off until preschool age (U9). A higher BET dose (>24 mg) was associated with increased neonatal morbidity with regard to a significantly more frequent occurrence of a connatal infection or sepsis. Gender differences could be demonstrated. Female and mixed-gender couples were more sensitive to different BET doses in terms of anthropometry. However, lower doses (≤16 mg) were associated with negative effects on anthropometry from birth to preschool age (U9) in all twin couples. In addition, only male and mixed-sex pairs of twins showed an increased risk of infection associated with a higher BET dose (>24 mg). In male pairs of twins, however, positive effects of a higher BET dose (>24 mg) were also shown with regard to the rarer development of apnea-bradycardia syndrome and age-related speech and motor development in preschool age (U9). Conclusion: Prenatal betamethasone leads dose- and gender-specific to long-term changes in the development of twins, which may indicate an increased risk for diseases in later life. A dosage adjustment depending on gender seems to be reasonable.

Die antenatale Glukokortikoidtherapie (ANS) mit Betamethason zur Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburt verbessert die neonatale Morbidität und Mortalität. Allerdings sind höhere Glukokortikoiddosierungen mit einer Beeinträchtigung der fetalen Entwicklung und Prägung von Erkrankungen im Erwachsenenalter („Fetale Programmierung“) assoziiert. Für Zwillinge fehlen Studien zur Wirksamkeit, der optimalen Dosis und den potentiellen Nebenwirkungen der ANS. Zielsetzung: Untersuchung der dosis- und geschlechtsspezifischen Langzeitwirkungen von pränatalem Betamethason (≤16mg, =24mg und >24mg) auf das neonatale Outcome und die frühkindliche Entwicklung bei Zwillingen. Methodik: Nachbeobachtungsstudie an einer Kohorte von Zwillingsschwangerschaften, die im Zeitraum von 1993 bis 2011 nach maternaler BET- Behandlung an der Charité- Universitätsmedizin Berlin, Deutschland, geboren wurden. Anhand von Daten aus Kopien der von den Eltern zurückgeschickten Untersuchungshefte sowie den Kliniksaufzeichnungen wurden drei Zeitpunkte untersucht: U1 (unmittelbar postnatal) bis 10 Tage postnatal, U7 (21.–24. Lebensmonat) und U9 (60.–64. Lebensmonat). Analyse der dosis- und geschlechtsspezifischen Langzeiteffekte einer pränatalen Betamethasonbehandlung auf die kindliche Entwicklung bis zu einem Alter von 5,3 Lebensjahren. Ergebnisse: Bei einer Rücklaufquote von 27,5% wurden die Informationen von 214 Kindern in die vorliegende Studie miteinbezogen. Antenatales Betamethason hatte einen über die Geburt hinaus anhaltenden Effekt auf die Körpergrößenentwicklung mit einem Absinken vom Zeitpunkt der Geburt (U1) bis zum Kleinkindalter (U7), der sich erst im Vorschulalter (U9) nivellierte. Eine höhere BET-Dosis (>24 mg) war mit einer erhöhten neonatalen Morbidität hinsichtlich eines signifikant häufigeren Auftretens einer konnatalen Infektion bzw. einer Sepsis assoziiert. Geschlechtsunterschiede konnten aufgezeigt werden. Weibliche und gemischtgeschlechtliche Paare reagierten hinsichtlich der Anthropometrie sensibler auf unterschiedliche BETDosierungen. Geringere Dosierungen (≤16 mg) waren jedoch bei allen Zwillingspaaren mit negativen Effekten auf die Anthropometrie vom Zeitpunkt der Geburt bis zum Vorschulalter (U9) assoziiert. Zudem zeigten nur männliche und gemischtgeschlechtliche Zwillingspaare ein erhöhtes Infektionsrisiko im Zusammenhang mit einer höheren BET-Dosis (>24 mg). Bei männlichen Zwillingspaaren zeigten sich jedoch auch positive Effekte einer höheren BET-Dosis (>24 mg) hinsichtlich der selteneren Entwicklung eines Apnoe-Bradykardie- Syndroms sowie einer altersgemäßen sprachlichen und motorischen Entwicklung im Vorschulalter (U9). Schlussfolgerung: Pränatales Betamethason führt dosis- und geschlechtsspezifisch zu langfristigen Veränderungen der Entwicklung von Zwillingen, was auf ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen im späteren Leben hinweisen kann. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit des Geschlechtes erscheint sinnvoll.