Experimentelle Ansätze und klinische Analyse von Einflussfaktoren für ein verbessertes Ergebnis nach Lebertransplantation

Abstract

Im Falle irreversibler Leberschädigung, oder nicht behandelbarer metabolischer Erkrankungen der Leber gehört die Transplantation inzwischen zur Standardtherapie. Durch stetige Verbesserung der chirurgischen und anästhesiologisch-intensivmedizinischen Methoden können viele perioperative Komplikationen beherrscht werden. Ein besonderes Problem stellt die kompensatorische arterielle Minderperfusion des Transplantates bei portaler Hyperperfusion dar, auch Milzarteriensyndrom genannt. Dieses entsteht entweder bei der Teillebertransplantation als Phänomen des zu kleinen Lebervolumens in Relation zum portalvenösen Einstrom, oder durch Splenomegalie mit konsekutiver portalvenöser Hyperperfusion bei der Ganzorgantransplantation. Über die hepatic arterial buffer response verstärkt sich dieser Effekt auf der Ebene der Lebersinusoide zusätzlich. Obwohl die präoperative Prädiktion des Effektes möglich ist, kann das Milzarteriensyndrom manchmal erst postoperativ diagnostiziert werden. Therapeutisch ist dann der interventionelle Verschluss der Arteria lienalis Mittel der Wahl. So kann die Optimierung der leberarteriellen Durchblutung komplikationsarm und langfristig erzielt werden. Eine Alternative zur Ganzorgantransplantation, insbesondere bei metabolischen Erkrankungen, stellt die Leberzelltransplantation dar. Um das langfristige Anwachsen und Proliferieren der transplantierten Zellen zu optimieren, entwickelten wir ein Konzept zur Isolierung syngener Zellen aus erkrankten Lebern mit nachfolgender Transplantation. Wir etablierten zunächst die Isolierung humaner Hepatozyten aus erkrankten Explantaten. Diese Zellen konnten erfolgreich isoliert, charakterisiert und vorübergehend kühl gelagert werden, ohne ihr proliferatives Potential zu verlieren. Für die Weiterentwicklung dieser Idee führten wir im Rattenmodell die sequentielle Leber- und Leberzelltransplantation durch. Es gelang der Nachweis transplantierter syngener Hepatozyten bis 90 Tage nach kombinierter Leber- und Zell-Transplantation bei Ratten unter kontinuierlicher Immunsuppression. Die Analyse des langfristigen Transplantationserfolges fokussierte sich auf Patienten mit PSC. Zum einen konnte gezeigt werden, dass bei 55% der Patienten nach 12,1 Jahren biliäre Komplikationen, Organverlust, oder Tod auftraten und männliches Geschlecht einen Risikofaktor darstellt. Zum anderen wurde der Einfluss der Immunsuppression auf die Progression der CED untersucht, die bei den meisten Patienten mit PSC besteht. Hier zeigte sich ein positiver Einfluss der Immunsuppression auf den Verlauf der CED im Vergleich zu einer nicht-transplantierten Kontrollgruppe. Insbesondere die kombinierte Immunsuppression mit Mycophenolat-Mofetil war mit anhaltender Remission der CED vergesellschaftet.

In case of irreversible liver failure or metabolic liver disease transplantation is the only curative treatment option. Following continuous improvement of surgical technique, anesthesia and intensive care many perioperative complications can be managed successfully. The splenic artery syndrome, meaning portal hyperperfusion of the transplant liver with consecutively diminished arterial perfusion signifies a serious problem. It either results from extensive liver surgery, termed the small-for-size syndrome, or from splenomegaly with consecutive portal hyperperfusion after liver transplantation. The hepatic arterial buffer response aggravates this effect in the sinusoidal space. Although preoperative diagnostics may predict the splenic artery syndrome, it sometimes is diagnosed postoperatively. Interventional occlusion of the splenic artery is an uncomplicated standardized therapy leading to optimized arterial perfusion. Liver cell transplantation signifies an alternative approach, especially in patients with metabolic diseases. In order to improve long-term engraftment and proliferation of transplanted cells we developed the isolation of syngeneic cells from diseased livers with consecutive transplantation. We established isolation of human hepatocytes from diseased explanted organs. These cells were successfully isolated and characterized and underwent cold-storage without losing their proliferative capacity in culture. In order to proof our hypothesis we established combined allogeneic liver and syngeneic liver cell transplantation in a rat model. Transplanted hepatocytes could be detected up to 90 days after combined liver and liver cell transplantation in rats under continuous immunosuppression. Analyses of long-term outcome after liver transplantation focused on patients with PSC. Up to 55% of patients develop biliary complications, organ loss or death 12.1 years after transplant with male gender as risk-factor in multi-variate analysis. Also, influence of immunosuppression on evolution of CED in patients with PSC was examined. In this cohort, immunosuppression had a positive impact on progression of CED compared with controls without organ-transplantation. Especially immunosuppression including Myophenolat-Mofetil was linked with continuing remission of CED. Altogether, various clinical aspects of perioperative and long-term improvement of liver transplantation were analyzed. The development of syngeneic liver cell transplantation my represent an alternative to minimize complications of continuous immunosuppression.