dc.contributor.author
Wegener, Stephanie
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:44:17Z
dc.date.available
2013-09-10T09:05:07.731Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2967
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7167
dc.description.abstract
Shanks (also known as ProSAPs/Shanks) are large multidomain proteins that
localize to excitatory synapses in the mammalian brain, where they are
believed to organize the protein scaffold of the postsynaptic density (PSD).
Structurally, Shanks are coupling glutamate receptor scaffolds to the actin
cytoskeleton and intracellular signalling pathways by means of their protein-
protein interaction domains. Functional studies suggest that Shanks may be
important scaffold molecules with a crucial role in the assembly of the PSD
during synaptogenesis, in the structural instruction of synaptic plasticity,
and in the regulation of dendritic spine morphology. Mutations in all three
human SHANK genes have been directly linked to patients diagnosed with autism
and/or cognitive disability. Shank2 deficient mice have recently been
generated by the laboratory of Prof. Dr. Tobias Böckers (Ulm University,
Germany) and we electrophysiologically characterized neuronal transmission of
these mice in the CA1 region of the hippocampus. Performing extracellular
recordings of evoked field potentials and intracellular whole-cell patchclamp
recordings of spontaneous synaptic transmission, we found that Shank2-/- mice
suffer from a selective decrease of excitatory synaptic transmission in
hippocampal CA1. Recordings of AMPA/NMDA receptor ratios and minimal
stimulation experiments revealed that Shank2‑/- mice suffer from attenuated
synaptic maturation, a phenotype that becomes manifest over the course of the
fourth postnatal week. Specifically, we found that CA1 pyramidal cells in
adolescent (P21-P28), but not juvenile (P13-P14) Shank2‑/- mice harbour an
unusually high fraction of silent synapses. Those synapses that contain AMPA
receptors, have a reduced potency. Knockout mice are, however, capable of
long-term plasticity as they showed normal long-term depression and increased
long-term potentiation. These results confirm a role for Shank2 in the
development of excitatory synapses. The late onset of the phenotype in
Shank2‑/- mice, however, questions the hypothesis that Shank2 and Shank3, in
contrast to Shank1, are predominantly acting in early synaptogenesis.
de
dc.description.abstract
Shank Proteine (auch bekannt als ProSAP/Shank Proteine) sind Bestandteile von
exzitatorischen Synapsen im Gehirn von Säugetieren und dort vor allem in den
postsynaptischen Spezialisierungen (den Dornfortsätzen, englisch: spines) zu
finden. Shanks sind große Proteine, die mit Hilfe ihrer unterschiedlichen
Protein-Interaktions-Domänen am strukturellen Aufbau der Postsynapse
mitwirken. Als Bestandteil der PSD (postsynaptischen Verdichtung) verschränken
sie die Ankerproteine der Glutamatrezeptoren mit dem Aktinzytoskelett und
intrazellulären Signalkaskaden. Funktionelle Untersuchungen legen nahe, dass
Shank Proteine für den Aufbau der PSD während der Synapsenentstehung wichtig
sind, aber auch für strukturelle Veränderungen der Postsynapse im Zuge
synaptischer Plastizität. Zudem sind für jedes der drei humanen SHANK Gene
Mutationen beschrieben, die selektiv in Patienten mit Autismus und/oder
kognitiven Funktionsstörungen zu finden sind. Um mehr über die Funktion von
Shank2 (einem von drei Shank Proteinen in Säugetieren) zu erfahren, wurden von
der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Tobias Böckers (Universität Ulm, Deutschland)
Shank2 Nullmutanten generiert. Wir haben diese transgenen Mäuse funktionell
untersucht, indem wir elektrophysiologische Messungen in der CA1 Region des
Hippokampus durchführten. Evozierte, extrazellulär abgeleitete Feldpotentiale
sowie intrazellulär gemessene synaptische Spontanaktivität zeigten, dass
Shank2 Nullmutanten Störungen speziell der exzitatorischen synaptischen
Transmission aufweisen. Messungen der Ratio von synaptischen AMPA- zu NMDA-
Rezeptorströmen und Experimente mit Minimalstimulation ergaben darüber hinaus,
dass die Synapsen von Shank2 Nullmutanten weniger stark maturiert sind, als
dies im Wildtyp der Fall ist. Dieser Phänotyp der Nullmutanten entwickelt sich
im Laufe der vierten postnatalen Woche, sodass CA1 Prinzipalzellen von
adoleszenten (P21-P28), jedoch nicht von juvenilen (P13-P14) Shank2
Nullmutanten einen höheren Anteil von Synapsen aufweisen, die keine AMPA-
Rezeptoren besitzen. Zudem sind die AMPA-Rezeptor vermittelten Ströme in den
Shank2 Nullmutanten reduziert. Die Synapsen der Nullmutanten sind jedoch
plastisch; so zeigen die Tiere normale synaptische Langzeit-Depression sowie
erhöhte synaptische Langzeit-Potenzierung. Der hier beschriebene
Entwicklungsphänotyp der Shank2 Nullmutanten belegt die funktionelle Bedeutung
von Shank2 für die Entwicklung exzitatorischer Synapsen. Zugleich stellen
unsere Ergebnisse die Hypothese in Frage, Shank2 und Shank3 seien - im
Gegensatz zu Shank1 - vor allem in frühen Phasen der Synaptogenese wichtig.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
silent synapse maturation
dc.subject
neurodevelopmental autism
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::571 Physiologie und verwandte Themen
dc.title
A role for the postsynaptic scaffold protein ProSAP1/Shank2 in synaptic
maturation
dc.contributor.inspector
Prof. Dr. Constance Scharff
dc.contributor.inspector
Prof. Dr. Ursula Koch
dc.contributor.inspector
Dr. Sandra Wohlgemuth
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Stephan Sigrist
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Dietmar Schmitz
dc.date.accepted
2013-05-03
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094876-1
dc.title.translated
Das postsynaptische Strukturprotein ProSAP1/Shank2 und seine Rolle für die
synaptische Maturierung
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094876
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013850
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access