Microglia sense cortical spreading depression via N-methyl-D-aspartate receptor dependent potassium currents

Abstract

The brain is one of the most complex organs and its functions are known to be impaired in numerous diseases of the central nervous system (CNS). Microglial cells are the watchmen of the brain, which sense and prevent the spread of pathological impacts on the CNS and, thus, averting neuronal death and loss of function. The very fact that brain diseases are a common problem in modern society shows that microglia often fail in maintaining the physiological functions of the CNS. Since their discovery in the 19th century, and their description by Pío del Río Hortega in 1919, microglia have been extensively studied under healthy and pathological conditions. However, there are pathological events regarding the role of microglial cells which are not well studied yet. Cortical spreading depression (CSD) is an excitotoxic event of a self-propagating depolarizing wave and is believed to be the mechanism of the migraine aura. It is also associated with the early phase of stroke and shares features with epilepsy. There are reports that CSD induces microglia activation, but so far it is not known how these cells sense CSD in the first place. One of the hallmarks of CSD is the elevation of extracellular potassium concentrations in the brain regions of wave propagation. Microglia express potassium channels, which may be used to sense the neuronal depolarization. A second major characteristic is the secretion and accumulation of extracellular glutamate. One of the most important receptor in the induction and spread of associated neuronal depolarization is the N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor - an excitatory ionotropic glutamate receptor. Whereas NMDA receptor function is well known in neurons, it is debated and the literature is controversial as to whether microglial cells express NMDA receptors or not. Numerous expressions of different neurotransmitter receptors were shown for microglial cells and a functional expression of NMDA receptors might explain how these cells sense CSD. In the present work, an experimental model of CSD in acute mouse brain slices was employed to study whether and how microglia sense the direct impact of an incoming wave of neuronal depolarization. The study demonstrates that CSD induces NMDA receptor dependent inwardly rectifying potassium currents in microglia. However, no evidence was found for functional expression of NMDA receptors in microglia. The results were published in the Journal of Neuroscience, June 8, 2016 (36(23):6165-74) and the paper is shown below.

Das Gehirn ist eines der komplexesten Organe des menschlichen Körpers, dessen Funktionen bekanntermaßen in verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) eingeschränkt sind. Mikrogliazellen nehmen pathologische Veränderungen des ZNS war und versuchen die Ausbreitung und das Sterben von Neuronen und den damit verbunden Funktionsverlust zu verhindern. Hirnerkrankungen sind ein allgegenwärtiges Problem unserer Gesellschaft und deren Existenz impliziert, dass Mikrogliazellen häufig an ihren Aufgaben scheitern. Seit ihrer Entdeckung im 19. Jahrundert, und der nachfolgenden Beschreibung durch Pío del Río Hortega im Jahre 1919 wurden sie umfassend unter physiologischen und pathologischen Bedingungen studiert. Dennoch gibt es Pathologien in denen die Rolle der Mikroglia bisher weitgehend unbekannt ist. Die kortikale Streudepolarisierung (KSD) ist ein exzitatotoxisches Phänomen einer sich selbst ausbreitenden Welle, welche der vorraussichtliche Mechanismus der Migräne-Aura ist. Dieses Phänomen wird ebenfalls mit Schlaganfall und Epilepsie in Verbindung gebracht. Studien berichten, dass Mikrogliazellen nach einer KSD aktiviert werden. Es ist jedoch nicht bekannt, wie die Zellen eine solche depolarisierende Welle initial wahrnehmen. Eines der wichtigsten Merkmale der KSD ist die Erhöhung der extrazellulären Kaliumkonzentration in den betroffenen Hirnarealen. Mikroliazellen exprimieren verschiedene Kaliumkanäle, mit denen eine Wahrnehmung der neuronalen Depolarisation möglich wäre. Die Anreicherung von extrazellulärem Glutamat ist ein weiteres Merkmal der KSD. Einer der wichtigsten Rezeptoren für die Initiierung und Ausbreitung der depolarisierenden Welle ist der N-Methyl-- Aspartat (NMDA) Rezeptor, welcher zur Klasse der ionotropen Glutamatrezeptoren zählt. Im Gegensatz zu den gut erforschten Funktionen von NMDA Rezeptoren in Neuronen ist die Existenz von funktionellen NMDA Rezeptoren in Mikrogliazellen umstritten. Die Expression von verschiedenen Neurotransmitterrezeptoren wurde bereits in Mikrogliazellen nachgewiesen, weshalb es naheliegend erscheint, dass funktionell aktive NMDA Rezeptoren benutzt werden um die KSD von Mikrogliazellen wahrzunehmen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein experimentelles Modell der KSD in akuten Hirnschnitten der Maus verwendet, um herauszufinden ob und wie Mikrogliazellen eine eintreffende depolarisierende Welle wahrnehmen. Die Studie zeigt, dass NMDA Rezeptor abhängige einwärtsrektifizierende Kaliumströme durch eine KSD in Mikrogliazellen ausgelöst werden. Hierbei konnte kein Nachweis funktioneller NMDA Rezeptoren in Mikrogliazellen erbracht werden. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Journal of Neuroscience am 8 Juni 2016 (36(23):6165-74) publiziert und der Artikel ist nachfolgend aufgeführt.