Nachweis, Prävalenz und physiologische Bedeutung von Autoantikörpern gegen den Insulin like Growth Factor-1 Rezeptor im Menschen

Abstract

Die Inzidenz von Autoimmunitäten nimmt weltweit zu, und die Beteiligung von Autoantikörpern (aAK) wird zunehmend als pathologisches Prinzip bei Erkrankungen anerkannt. Natürliche Autoantikörper gegen den IGF1-Rezeptor (IGF1R-aAK) wurden im Zusammenhang mit der Endokrinen Orbitopathie (Graves‘ Ophthalmopathy, GO) beschrieben. Andere physiologische Funktionen von natürlichen IGF1R-aAK sind aktuell nicht bekannt. Bei Patienten mit Morbus Basedow und gesunden Kontrollen zeigte sich eine relativ hohe Prävalenz von IGF1R-aAK. Der IGF1-Rezeptor (IGF1R) ist für die Energiehomöostase, körperliche Entwicklung und für Wachstum von Knochen und Muskulatur von hoher Bedeutung. Für die Identifizierung von Patienten mit IGF1RaAK wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Test aufgebaut, bei dem ein Luciferase-IGF1RFusionsprotein genutzt wird. Anhand einer klinischen Beobachtungsstudie sollte getestet werden, ob die IGF1R-aAK mit der Körperkraft im Menschen assoziiert ist. Hierzu wurden Serumproben (n = 408) von jungen übergewichtigen Probanden (n = 143) während einer Lebensstilinterventionsstudie analysiert. Die Probanden konnten in zwei Kategorien eingeteilt werden, i.e., mit oder ohne nachweisbare IGF1RaAK. Elf von 143 Probanden (7,7%) erwiesen sich anhand der Kriterien für Ausreißer- Werte als positiv für IGF1R-aAK. Von einigen der positiven und negativen Seren wurden die Antikörper isoliert. Diese zeigten in vitro eine antagonistische Aktivität am IGF1R. Beim Vergleich der Probanden zeigten sich keine Unterschiede im mittleren Körpergewicht, BMI, Körpergröße oder Alter. Allerdings unterschieden sich die IGF1- und Leptin-Konzentrationen zwischen den IGF1R-aAK-positiven und -negativen Probanden in einer Weise, die ein ungünstiges Verhältnis von Muskel- zu Fett-Anteil bei den IGF1R-aAK positiven Probanden erwarten lassen. Diese Hypothese wurde beim Vergleich von drei Parametern der Körperkraft unterstrichen. Die Sprungfähigkeit aus dem Stand sowie die Stärke der rechten und linken Hand waren bei den IGF1R-aAKpositiven Probanden im Vergleich zu den IGF1R-aAK-negativen Probanden signifikant geringer. Wir schlussfolgern, dass natürlich vorkommende IGF1R-aAK bei scheinbar gesunden Probanden nachweisbar sind und für die IGF1-abhängige IGF1R-Aktivierung als Antagonisten wirken können und mit einer reduzierten physischen Kraft verbunden sind. Obwohl die Kausalität dieser Assoziation unklar ist, implizieren die Daten einen möglichen Einfluss der IGF1R-Autoimmunität auf die Muskelentwicklung.

The incidence of autoimmunity is globally on the rise, and the involvement of autoantibodies (aAb) is increasingly recognized as a pathological principle in a growing number of human diseases. Natural autoantibodies to the IGF1 receptor (IGF1R-aAb) have been described in relation to Graves' ophthalmopathy (GO). Other physiological roles of natural IGF1R-aAb are not known. We reported a relatively high prevalence of aAb against the IGF1R in Graves´ disease patients and controls. The IGF1 receptor (IGF1R) is important for energy homeostasis, physical development and growth of bone and muscle. In order to enable the identification of patients with IGF1R-aAb, new diagnostic methods were developed as part of this work. An assay based on an immunoprecipitation step was developed employing a fusion protein of the IGF1R with firefly luciferase. In this study, the hypothesis was tested that IGF1R-aAb is associated with the development of muscles and physical strength in humans. Serum samples (n = 408) from young overweight subjects (n = 143) were collected during a lifestyle intervention study. Anthropometric parameters along with leptin, IGF1 and IGF1R-aAb concentrations were analyzed, and the subjects were categorized into positive or negative for IGF1R-aAb. Eleven out of 143 subjects (7.7%) were positive for IGF1R-aAb based on the mathematical criteria for outlier values. Identified IGF1R-aAb were molecularly characterized and showed antagonistic activity in vitro impairing IGF1-mediated IGF1R activation. Mean body weight, height or age were similar between IGF1R-aAb positive and negative subjects. However, the IGF1 and leptin concentrations differed between the IGF1R-aAb positive and negative subjects in a way that an unfavorable muscle-to-fat ratio can be expected in the IGF1R-aAb positive subjects. This hypothesis was underlined when comparing three parameters of physical strength. Jumping ability as well as right and left handgrip strengths were significantly lower in the IGF1R-aAb positive as compared to the IGF1R-aAb negative subjects. We conclude that natural IGF1R-aAb are detectable in apparently healthy subjects and are capable of antagonizing IGF1-dependent IGF1R activation. Moreover, presence of IGF1R-aAb is associated with poor physical strength. Even though the causality of this association is unclear, the data imply a potential influence of IGF1R autoimmunity on muscle development.