dc.contributor.author
Meucci, Stefano
dc.date.accessioned
2021-03-03T11:16:08Z
dc.date.available
2021-03-03T11:16:08Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/29148
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-28897
dc.description.abstract
Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC), Lung Squamous Cell Carcinoma (LUSC) and Lung Adenocarcinoma (LUAD) are among the most common cause of global cancer-related mortality and the common major risk factor is smoking consumption. By analyzing 203 HNSCC, 480 LUSC and 486 LUAD samples from The Cancer Genome Atlas, we systematically studied the mutational load as well as mutational patterns in relation to patient age. Multiple mutational processes appear to be simultaneously operative with various dynamic changes due to the endogenous and exogenous environments, life style habits and physiological ageing. We found a proportional increase, independently of smoking consumption, of the HNSCC mutation frequency rate in relation to the patient age. Therefore, multiple factors might participate to the accumulation of genetic events in the elderly and the prolonged tobacco exposure might increase the ageing-related SNPs burden. On the contrary, LUSC and LUAD showed a higher mutational rate among younger patients. TP53 mutations in younger LUAD patients might be a crucial factor enhancing the sensitivity to smoking related mutations leading to a burst of somatic alterations. Indeed, TP53 mutations and patient age significantly affected the higher mutational rate of younger patients. TP53 itself showed a higher sensitivity to smoking related C>A mutations in younger LUAD patients. TP53 mutated and TP53 wild type patient groups might represent phenotypes which endure ageing related mutational processes with different strength. LUSC was enriched of defective DNA mismatch repair (MMR) related signatures, in particular the Signature 6 (SI6) in younger and the Signature 26 (SI26) in older patients. Therefore, the two distinct age-related defective DNA MMR signatures SI6 and SI26 might be crucial mutational patterns in LUSC tumorigenesis, which may develop distinct phenotypes. The accumulation of SNPs may not follow distinct mutational patterns but rather an accumulation of mutations in specific pathways. Disruption of Axon Guidance and ECM-extracellular matrix pathways were enriched among the higher mutational rate samples of HNSCC and LUSC. We hypothesize that these pathways might have unknown crucial roles in genome stability maintenance. Further studies with larger numbers of individuals of different ages and diversity of normal tissues are essential to elucidate the intricate relationship between smoking consumption and mutational patterns in relation to intrinsic ageing processes. A better comprehension of tumorigenesis in relation to patient age might be relevant for cancer prevention and age adjusted treatment decisions and should therefore be taken under closer consideration in future studies.
dc.description.abstract
Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC), Lung Squamous Cell Carcinoma (LUSC) und Lung Adenocarcinoma (LUAD) gehören zu den häufigsten Ursachen der weltweiten krebsbedingten Mortalität. Der häufigste gemeinsame Risikofaktor ist hierbei der Rauchkonsum. Durch die Analyse von 203 HNSCC, 480 LUSC und 486 LUAD Proben aus dem „The Cancer Genome Atlas”, untersuchten wir systematisch die Mutationslast sowie Mutationsmuster in Bezug auf das Alter der Patienten. Mehrere Mutationsprozesse scheinen aufgrund der endogenen und exogenen Umgebung, der Lebensgewohnheiten und der physiologischen Alterung gleichzeitig mit verschiedenen dynamischen Veränderungen aufzutreten. Wir fanden einen Anstieg der HNSCC-Mutationsfrequenzrate unabhängig vom Rauchkonsum im Verhältnis zum Patientenalter. Daher könnten mehrere Faktoren zur Anhäufung genetischer Ereignisse bei älteren Menschen beitragen, und die verlängerte Tabakbelastung könnte die altersbedingte SNPs-Belastung erhöhen. Im Gegensatz dazu zeigten LUSC und LUAD eine höhere Mutationsrate bei jüngeren Patienten. TP53-Mutationen bei jüngeren LUAD-Patienten könnten ein entscheidender Faktor sein, der die Empfindlichkeit gegenüber rauchbedingten Mutationen erhöht, was zu einem Ausbruch von somatischen Veränderungen führt. Tatsächlich beeinflussten TP53-Mutationen und das Alter der Patienten signifikant die höhere Mutationsrate jüngerer Patienten. TP53 selbst zeigte eine höhere Empfindlichkeit gegenüber rauchbedingten C> AMutationen bei jüngeren LUAD-Patienten. TP53-mutierte und TP53-Wildtyp-Patientengruppen könnten Phänotypen darstellen, die altersbedingte Mutationsprozesse in unterschiedlichem Maße ertragen. LUSC war angereichert mit defekten DNA Mismatch Repair (MMR) verwandten Signaturen, insbesondere die Signatur 6 (SI6) bei jüngeren und die Signatur 26 (SI26) bei älteren
Patienten. Daher könnten die zwei unterschiedlichen altersbedingten defekten DNA-MMRSignaturen SI6 und SI26 entscheidende Mutationsmuster in der LUSC-Tumorgenese sein, die unterschiedliche Phänotypen entwickeln können. Die Akkumulation von SNPs folgt
möglicherweise nicht bestimmten Mutationsmustern, sondern eher einer Akkumulation von
Mutationen in spezifischen Signalwegen. Eine Unterbrechung der Axon-Führung und der
extrazellulären ECM-Matrix-Wege traten bei den Proben mit höheren Mutationsraten von
HNSCC und LUSC gehäuft auf. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Wege eine
unbekannte und entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität spielen
könnten. Weitere Studien mit einer größeren Anzahl von Individuen unterschiedlichen Alters
und unterschiedlicher Gewebeverteilung sind essentiell, um den komplizierten Zusammenhang zwischen Rauchkonsum und Mutationsmustern in Bezug auf intrinsische Alterungsprozesse aufzuklären. Ein besseres Verständnis der Tumorgenese in Abhängigkeit vom Patientenalter könnte für die Krebsvorsorge und altersgerechte Behandlungsentscheidungen relevant sein und sollte daher in zukünftigen Studien näher betrachtet werden.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Lung adenocarcinoma (LUAD)
en
dc.subject
Lung squamous cell carcinoma (LUSC)
dc.subject
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)
dc.subject
mutational patterns
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Somatic genome alterations in relation to age in smoking related cancers
dc.contributor.gender
male
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2021-03-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-refubium-29148-1
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
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