Signaling Pathway for Serum Amyloid A Mediating Inflammatory Reactions in Macrophages

Abstract

Das inflammatorische Milieu bei Patienten mit einer chronischer Nierenerkrankung (CNI) ist ein Risikofaktor für vaskuläre Komorbiditäten. Bislang sind verschiedene Biomarker hierfür bei CNI Patienten identifiziert, einer davon ist das Serumamyloid A (SAA). SAA ist ein Akut-Phase-Protein, dass hauptsächlich im „high-density“ Lipoprotein (HDL) akkumuliert und die endogen entzündungshemmende Funktion von HDL reduziert. SAA aktiviert verschiedene Rezeptorklassen in vaskulären und inflammatorischen Zellen, u.a. „toll-like“ Rezeptoren (TLR) 2 und 4. Der erste Teil der Studie hat zum Ziel, die Signalwege von SAA in Makrophagen zu studieren, hier insbesondere für die pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und MCP-1, sowie die Nitrit- und ROS-Produktion. Die SAA-induzierte Zytokin-, Nitrit-Produktion ist in Makrophagen TLR2 und TLR4 vermittelt. Die IL-1ß Produktion ist intrazellulär über eine Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms reguliert, wohingegen die Antagonisierung des NLRP3 Inflammasoms keinen Effekt auf die SAA-induzierte wurde in den Downstream-Pathway-Nachweis einbezogen. Laut dieser Studie IL-6, MCP-1 und Nitrit-Produktion zeigte. Da die SAA Plasmakonzentration bei CNI-Patienten durch eine regelmäßige Dialysebehandlung nicht effizient gesenkt werden kann, sollten im zweiten Teil dieser Studie Methoden zur Entfernung von SAA aus dem Blutkreislauf untersucht werden. CytoSorbTM adsorber erwies sich als vielversprechendes Material zur Entfernung von SAA aus Plasma.

The inflammatory environment in patients with chronic kidney disease (CKD) is a risk factor for vascular comorbidities. To date, several biomarkers have been identified in CKD patients; where one of it is serum amyloid A (SAA). SAA is an acute-phase protein that accumulates mainly in the high-density lipoprotein (HDL) and reduces the endogenous anti-inflammatory function of HDL. SAA activates various receptor classes in vascular and inflammatory cells, such as Toll-like receptors (TLRs) 2 and 4. The first part of the study aims to investigate the signaling pathways of SAA in macrophages, in particular for the proinflammatory cytokines IL-1β, IL-6 and MCP-1, as well as nitrite and ROS production. The SAA-induced cytokines, nitrite production are mediated in macrophages via TLR2 and TLR4. IL-1β production is regulated intracellularly via activation of the NLRP3 inflammasome, whereas an antagonist of the NLRP3 inflammasome has no effect on SAA-induced IL-6, MCP-1 and nitrite production. Because SAA plasma concentrations in CKD patients cannot be effectively reduced by regular dialysis treatment, the second part of this study explored methods for removing SAA from the bloodstream. The CytoSorbTM adsorber proved to be a promising material for removing SAA from plasma.