Pericyclische Reaktionen zur Synthese von Indolalkaloiden – Totalsynthese von Aspidodispermin

Abstract

Indolalkaloide stellen eine Naturstoffklasse mit einer Vielzahl verschiedener biologischer Eigen- schaften dar. Dabei sind die strukturell und biosynthetisch verwandten Aspidosperma- und Ibophyllidin-Alkaloide ein attraktives Ziel in der Totalsynthese, was durch das Pyrrolochinolin- beziehungsweise Pyrroloindolgrundgerüst dieser Alkaloidklassen begründet ist. Das Ziel der vorlie- genden Arbeit war die Etablierung einer Reaktionssequenz unter Verwendung verschiedener peri- cyclischer Reaktionen zur Synthese der Grundgerüste der beiden Naturstoffklassen. Dabei sollten eine photochemisch induzierte [2+2]-Cycloaddition, eine Ramberg–Bäcklund-Reaktion und eine elektrocyclische Ringöffnung in der geplanten Synthesesequenz ihre Anwendung finden. Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit der Synthese des Grundgerüsts der Aspidosperma-Alkaloide und dessen weitere Umsetzung zu Aspidodispermin. Ausgehend von Nicotinsäure wurde ein ge- eigneter Vorläufer für die [2+2]-Photocycloaddition dargestellt, sodass dieser erste Schlüssel- schritt der Reaktionssequenz realisiert werden konnte. Die Modifikation des so erzeugten Cyclo- butans ermöglichte die Ramberg–Bäcklund-Reaktion über ein atypisches α-Chlorsulfoxid. Nach anschließender (formaler) elektrocyclischer Ringöffnung wurde die Synthese des Pyrrolochinolin- grundgerüsts der Aspidosperma-Alkaloide vollendet. Redoxmanipulation des so erhaltenen Diens, Fischer-Indolsynthese mit einem eigens dargestellten Phenylhydrazinderivat und schlussendlich Entfernung der notwendigen Schutzgruppen ermöglichte den Abschluss der ersten Totalsynthese von Aspidodispermin. Eine zusätzliche Anwendung des durch die (formale) elektrocyclische Ring- öffnung erhaltenen Cyclohexadiens in einer möglichen Synthese von Aspidophytin konnte nicht realisiert werden. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit Untersuchungen, die zuvor etablierte Reaktions- sequenz in der Totalsynthese von Ibophyllidin-Alkaloiden anzuwenden. Ausgehend von Myrcen beziehungsweise 2,3-Dibrompropen und Propanal konnten zwei Vorläufer für die geplante [2+2]- Photocycloaddition hergestellt werden. Dabei gestaltete sich die Einführung eines Isocarbostyril- motivs als äußerst schwierig und nur durch Substitutionsreaktionen realisierbar. Unterschied- liche Methoden zum Aufbau dieses Motivs durch Cyclisierung waren nicht erfolgreich. Der erste Schlüsselschritt der Reaktionssequenz, die [2+2]-Photocycloaddition, konnte wie zuvor durchge- führt werden, doch die Ramberg–Bäcklund-Reaktion ausgehend von einem Sulfon misslang. Um die Ramberg–Bäcklund-Reaktion von einem α-Chlorsulfoxid ausgehend durchführen zu können, wurde ein alternativer Zugang zu einem [2+2]-Photocycloadditionsvorläufer untersucht. Bisher konnte jedoch keine entsprechende Verbindung dargestellt werden.