Quantitative Metaanalyse zur zerebralen, arbeitsgedächtnis–bezogenen Aktivierung bei Schizophrenie

Abstract

Einleitung Das Arbeitsgedächtnis beinhaltet Mechanismen, die helfen, Inhalte des Kurzzeitgedächtnisses zu nutzen und unterstützt dadurch Denkprozesse. Bei Schizophrenie wird ein Arbeitsgedächtnisdefizit in Zusammenhang mit den formalen Denkstörungen gebracht. Von der Erforschung der neuralen Grundlagen des Arbeitsgedächtnisdefizits erhofft man sich daher ein besseres ätiopathogenetisches Verständnis der Erkrankung selbst. Bisherige fMRI- oder PET-Studien mit Bearbeitung von Arbeitsgedächtnisparadigmen nannten wiederholt eine Dysfunktion des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) als zentrales neurales Korrelat der Defizite. Diese Methoden sind jedoch durch viele hierein spielende Einflussfaktoren und oftmals relativ wenige Versuchsteilnehmer limitiert. Deshalb fasst unsere Studie die Ergebnisse vorangegangener Bildgebungsstudien metaanalytisch zusammen und zwar mittels des Programms ‚Brainmap GingerALE‘, das die Koordinaten der Aktivierungsmaxima der einzelnen Studien im stereotaktischen Raum zur Berechnung der Aktivierungswahrscheinlichkeit einzelner Hirnregionen nutzt und dadurch die Ungenauigkeiten vermeidet, die durch die wörtliche/ bildliche Beschreibung und Interpretation von anatomischen Hirnregionen entstehen können. Methodik Als Ein- und Ausschlusskriterien für die Studienauswahl wurde u.a. festgelegt: Die Studien mussten funktionell-bildgebend einen Kontrast Probanden mit Schizophrenie vs. Gesunde unter Bearbeitung von Arbeitsgedächtnisparadigmen darstellen, und zwar auf whole-brain-Ebene mit Nennung der Aktivierungsmaxima im stereotaktischen Raum. Es durften keine emotionalen Komponenten in den Aufgaben enthalten sein und keine Kontraste höherer Ordnung verwendet werden. Mit den Programmen ‚GingerALE‘ und ‚mricron‘ wurde die differentielle Hirnaktivierung zwischen Patienten und Gesunden über alle eingeschlossenen Studien hinweg ermittelt und dargestellt. Ergebnisse Insgesamt wurden 39 Studien eingeschlossen. Über alle Paradigmen hinweg zeigten Gesunde stärkere Aktivierung u.a. in den Ncl. caudati, dem anterioren Gyrus cingulum (ACC) und im Bereich des inferioren frontalen Gyrus (IFG) und der Insula links. Patienten zeigten stärkere Aktivierung u.a. in der rechten Amygdala und dem rechten inferioren/ mittleren frontalen Gyrus. Bei separater Berücksichtigung von ‚Sternberg‘-Paradigmen und ‚N-back‘-Paradigmen fällt auf, dass an Schizophrenie Erkrankte bei ersterem den ACC schwächer aktivieren und bei letzterem nicht, dafür jedoch bei ‚Nback‘ im Bereich des rechten DLPFC eine schwächere Aktivierung zeigen, die bei ‚Sternberg‘ nicht auftritt. Außerdem ist eine aufgabenabhängige schwächere Aktivierung des rechten bzw. linken IFG festzustellen. Schlussfolgerung Die Ergebnisse sind gut vereinbar mit einem übergeordneten Defizit der Top-Down- Kontrolle von Arbeitsgedächtnisfunktionen bei Schizophrenie durch den ACC und den DLPFC. Dieses scheint jedoch aufgabenabhängig betont zu sein. Außerdem konnte gezeigt werden, dass der DLPFC nicht obligatorisch dysfunktional ist, wie es die Literatur gewissermaßen suggeriert, zumindest nicht in durch Bildgebung robust darstellbarer Weise. Dieser Befund und auch die aufgabenabhängig unterschiedliche Aktivierung des IFG machen deutlich, wie wichtig die Verwendung möglichst vieler unterschiedlicher Arbeitsgedächtnisparadigmen zur Ableitung von Globalaussagen zu Arbeitsgedächtnisfunktionen und –defiziten bei Schizophrenie in Zukunft ist.

Introduction Working memory contains mechanisms that help in making use of short-term-memory contents as well as supporting thought processes. Working memory deficits are considered to underlie formal thought disorders in schizophrenia. Therefore, a deeper understanding of the disease is sought by investigating the neural basis of working memory deficits. fMRI and PET studies using working memory paradigms have repeatedly underlined a central role of an altered dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) as the neural basis of working memory deficits. However, these methods are limited by many influential parameters as well as commonly limited participant numbers. Hence, we investigate prior published studies meta-analytically using the program ‘Brainmap GingerALE’ which uses the coordinates of activation foci in stereotactic space for calculating the overall probability of activation of brain regions. This prevents the inaccuracy that literal/ pictorial descriptions and interpretations of neuro-anatomical regions are prone to. Methods Inclusion/ exclusion criteria were: Studies had to contrast patients and healthy controls using functional imaging and a working memory paradigm. Only whole-brain studies could be included and activation foci had to be indicated in stereotactic space. Emotional components were not allowed in the tasks and higher-order contrasts could not be included. Differential brain activity between patients and controls across the included studies was identified and displayed using the programs ‘GingerALE’ and ‘mricron’. Results 39 studies were included. Across all paradigms controls showed stronger activation in the bilateral caudate nucleus, in the anterior cingulate cortex (ACC) and in the left inferior frontal gyrus (IFG)/ insula. Patients showed stronger activation in the right Amygdala and in the right inferior/ middle frontal gyrus. Separate consideration of the ‘Sternberg’-paradigm and the ‘N-back’-paradigm showed weaker activation of the ACC in schizophrenia in the first, but not the latter, whereas the ‘N-back’-paradigm showed weaker activation of the right DLPFC, which the ‘Sternberg’-paradigm did not. Furthermore, a task-dependent hypoactivation of the right respectively left IFG was shown. Conclusion The results are compatible with a superordinate deficit of top-down-control of working memory functions by the ACC and DLPFC. However, their roles seem to be emphasized task-dependently. Furthermore, a DLPFC-dysfunction seems not to be mandatory for every working memory deficit, as the literature implies, at least not as far as detectable with functional imaging. This and the task-dependently varying activation of the IFG underline the importance of future application of many different working memory paradigms in order to deduct more general conclusions on the neural basis of working memory function in schizophrenia.