Increased Retention of Gadolinium in the Inflamed Brain after repeated administration of gadopentetate dimeglumine: A Proof-of-Concept Study in Mice Combining ICP-MS and Micro- and Nano-SR-XRF

Abstract

Magnetic resonance imaging (MRI) with gadolinium (Gd) -based contrast agents (GBCA) is used routinely as a diagnostic/prognostic tool in patients with neuroinflammation such as Multiple Sclerosis (MS). However, after multiple applications, GBCA may enter and deposit into the central nervous system (CNS). Here, we used ICP-MS as well as micro- and nano-synchrotron X-ray fluorescence spectroscopy to detect and quantify Gd deposition in the brain of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice suffering from neuroinflammation, after repetitive GBCA applications. Gd deposition in inflamed brains was mapped by SR-XRF one day after the last Gd-DTPA injections, although only mild signal hyperintensity was found on unenhanced T1-weighted images. Additionally, using ICP-MS, we detected and quantified Gd in both healthy and EAE brains, up to ten days after the last injections. However, EAE mouse brains showed higher levels of Gd (mean ± SD, 5.3 ± 1.8 μg/g; range 4.45 - 8.03) with respect to healthy controls (mean ± SD, 2.4 ± 0.6 μg/g; range, 1.8-3.2). By means of micro SR-XRF, we identified sub-micrometric Gd hotspots in all investigated samples containing up to 5893 µg Gd /g tissue. Nano SR-XRF further indicated that Gd small hotspots had an average size of ~160 nm diameter and were located in areas of high inflammatory activity. Therefore, after repeated administrations of Gd-DTPA, ongoing inflammation may facilitate the retention of Gd in the brain tissue. Thus, neuroinflammation should be considered as a risk factor in the recommendation on use of linear GBCA-enhanced MRI.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) in Verbindung mit Kontrastmitteln auf Gadolinium (Gd) -Basis (GBCA) wird routinemäßig als diagnostisches / prognostisches Instrument bei Patienten mit Neuroinflammation wie Multiple Sklerose (MS) eingesetzt. Nach mehrmaliger Anwendung können GBCAs jedoch in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und sich dort ablagern. Hier verwendeten wir ICP-MS sowie Mikro- und Nanosynchrotron-Röntgenfluoreszenzspektroskopie, um die Gd-Ablagerung im Gehirn von Experimentellen autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) -Mäusen nach wiederholten GBCA-Anwendungen nachzuweisen und zu quantifizieren.Die Gd-Ablagerung in entzündeten Gehirnen wurde einen Tag nach den letzten Gd-DTPA-Injektionen durch SR-XRF abgebildet, obwohl auf nicht verstärkten T1-gewichteten Bildern nur eine milde Signal-Hyperintensität gefunden wurde. Außerdem konnten wir, mithilfe von ICP-MS, bis zu zehn Tage nach den letzten Injektionen Gd in gesunden und EAE-Gehirnen nachweisen und quantifizieren. Hier zeigten EAE-Mausgehirne höhere Gd-Werte (Mittelwert ± SD, 5,3 ± 1,8 μg / g; Bereich 4,45 - 8,03) im Vergleich zu gesunden Kontrollen (Mittelwert ± SD, 2,4 ± 0,6 μg / g; Bereich 1,8-3,2). Mit Micro SR-XRF konnte in allen untersuchten Proben submikrometrische Gd-Hotspots mit bis zu 5893 µg Gd / g Gewebe identifiziert werden. Des Weiteren zeigte Nano-SR-XRF, dass kleine Gd-Hotspots eine durchschnittliche Größe von ~ 160 nm Durchmesser haben und sich in Bereichen mit hoher Entzündungsaktivität befinden. Daher kann nach wiederholter Verabreichung von Gd-DTPA eine andauernde Entzündung die Ablagerung von Gd im Gehirngewebe erleichtern. Neuroinflammation sollte daher als Risikofaktor bei der Empfehlung zur Verwendung von linearen GBCA-verstärkten MRT betrachtet werden.