Neuromodulation and rhythmic neural activity shape cognition across the adult lifespan

Abstract

With advancing age, humans’ ability to filter out relevant pieces of information and maintain them over extended periods wanes. In the brain, the preferential processing of relevant information is supported by the transient synchronization of rhythmic neural activity within a distributed network including frontal and parietal cortical structures, orchestrated by the thalamus. To tune synchronization in thalamocortical networks according to current demands, neural communication is dynamically sculpted by the timed release of neuromodulators. However, while evidence about the roles of neuromodulation and neural synchronization in cognitive aging is accumulating, their interplay in the aging brain is much less understood. This dissertation presents three empirical studies which bridge levels of analysis to highlight the role of noradrenergic neuromodulation in preserving late-life cognition, presumably mediated via modulations of low frequency synchronization (<30 Hz). Specifically, in the first study, we assessed magnetic resonance imaging (MRI) indices for the structural integrity of the locus coeruleus (LC), the source of cortical norepinephrine, in large samples of younger and older adults. Individual differences in learning and memory were positively associated with LC integrity across a variety of memory tasks. Moreover, we discovered functionally relevant, spatially confined age differences in LC integrity in rostral parts of the nucleus that project to memory-relevant areas like the hippocampus. In the second study, compromised selective attention in older adults was linked to a partial reorganization of rhythmic neural responses as assessed using electroencephalography (EEG). In particular, we found a behaviorally relevant, age-graded shift from a preparatory modulation of lateralized rhythmic activity roughly in the alpha band (~6–16 Hz) to an externally driven response in the alpha–beta range (9–30 Hz). Finally, the third study established a link between low frequency EEG desynchronization and pupil dilation, a marker for noradrenergic activity, suggesting a common dependence on phasic norepinephrine release. In addition, noradrenergic responsiveness, as indexed by combined pupil and EEG measures, declined with advancing age and was strongly related to individual differences in selective attention. The presented findings fill the gap between previous animal studies and human research on the neural underpinning of selective attention and memory. Taken together, this dissertation highlights the interplay of noradrenergic neuromodulation and neural synchronization in shaping aging cognition.

Die Fähigkeit relevante Informationen aus der Umwelt herauszufiltern und sich über eine längere Zeit zu merken nimmt mit zunehmendem Alter ab. Im Gehirn wird die bevorzugte Verarbeitung relevanter Informationen durch eine vorübergehende Synchronisierung der neuronalen Aktivität in einem ausgedehnten Netzwerk ermöglicht. Zu diesem neuronalen Netzwerk gehören unter anderem frontale und parietale kortikale Strukturen, welche vom Thalamus koordiniert werden. Die zeitlich fein abgestimmte Ausschüttung von Neuromodulatoren erlaubt dabei, die Synchronisierung in thalamokortikalen Netzwerken dynamisch an die gegenwärtigen Anforderungen anzupassen. Während unser Wissen über die jeweilige Rolle von Neuromodulatoren und neuronaler Synchronisierung in Bezug auf kognitives Altern wächst, ist ihr Zusammenspiel im alternden Gehirn weit weniger verstanden. Diese Dissertation umfasst drei empirische Studien, welche unterschiedliche Analyseebenen verknüpfen, um die Bedeutung noradrenerger Neuromodulation für die Erhaltung kognitiver Fähigkeiten im Alter aufzuzeigen. Der Einfluss Noradrenalins auf Aufmerksamkeits- und Gedächtnisprozesse wird dabei vermutlich durch eine Modulation niederfrequenter neuronaler Synchronisierung (<30 Hz) vermittelt. In der ersten Studie nutzten wir Magnetresonanztomografie, um Rückschlüsse auf die strukturelle Integrität des Locus Coeruleus (LC), der Quelle kortikalen Noradrenalins, zu ziehen. In großen Stichproben von jüngeren und älteren Erwachsenen beobachteten wir einen positiven Zusammenhang zwischen der Integrität des LC und interindividuellen Unterschieden in der Gedächtnisleistung, erfasst über eine Vielzahl von Gedächtnisaufgaben. Darüber hinaus deckte diese Studie verhaltensrelevante, räumlich begrenzte Altersunterschiede in gerade den Abschnitten des LC auf, welche zu gedächtnisrelevanten Gehirnregionen wie dem Hippokampus projizieren. In der zweiten Studie beobachteten wir eine Assoziation zwischen altersbedingten Einbußen in selektiver Aufmerksamkeit und einer teilweisen Neuorganisation synchronisierter neuronaler Reaktionen, gemessen mittels Elektroenzephalographie (EEG). Im Speziellen deckten wir eine altersabhängige, verhaltensrelevante Verlagerung auf – von einer vorrausschauenden Modulation lateralisierter Aktivität annähernd im Alpha-Freuenzbereich (~6–16 Hz) hin zu einer extern gesteuerten Reaktion im Alpha–Beta-Frequenzband (9–30 Hz). Die dritte Studie stellte schließlich eine Verbindung zwischen EEG-Desynchronisierung und Pupillenweitung, einem Marker noradrenerger Aktivität, her. Dieser Befund deutet darauf hin, dass sowohl neuronale Synchronisierung als auch Pupillenweitung durch die phasische Aktivität des noradrenergen Systems beeinflusst werden. Wir beobachteten zudem, dass die Reaktionsfähigkeit des noradrenergen Systems, gemessen über Pupillenweite und EEGSynchronisierung, mit zunehmendem Alter abnimmt und eng mit interindividuellen Unterschieden in selektiver Aufmerksamkeit im Zusammenhang steht. Die präsentierten Ergebnisse schlagen eine Brücke zwischen vorherigen Tierstudien und Humanforschung zu den neuronalen Grundlagen von Aufmerksamkeits- und Gedächtnisprozessen. Zusammengenommen zeigt diese Dissertation auf, dass das Zusammenspiel noradrenerger Neuromodulation und neuronaler Synchronisierung die Entwicklung unsere Kognition im Alter prägt.