Radical Framework Reconstruction as a Novel Paradigm in Steroid Chemistry – Synthesis of Swinhoeisterol A, Dankasterone A and B, Periconiastone A and Herbarulide

Abstract

Many recently isolated steroidal secondary metabolites consist of rearranged carbon skeletons and often exhibit remarkable biological activities. The project of examining the synthesis of such natural products was ignited by the development of an alkoxy radical-mediated framework recon- struction, which enabled access to not only 13(14->8)abeo- but also 13(14->8),14(8->7)diabeo-steroids starting from a common γ-hydroxy enone precursor. Dankasterone A and B are 13(14->8)abeo-steroids that both share the same rearranged carbon backbone. Structurally related periconiastone A, a recently isolated anti-MRSA agent, includes an additional 4,14-cyclo-motif. Due to their remarkable biological activities, intriguing structural fea- tures and because none of them had been synthetically accessed, these natural products were chosen as synthetic targets. The radical cascade mentioned above enabled selective access to the 13(14->8)abeo-skeleton when employing (diacetoxyiodo)benzene and iodine to generate the alkoxy radical. Additional steps yielded dankasterone B, which could either be converted to dankasterone A via further oxidation or undergo an aldol reaction to provide pentacyclic periconiastone A. To date, the swinhoeisterol class of natural products consists of nine members, whereof all display a 6/6/5/7 carbon skeleton and several exhibit interesting biological properties. When em- ploying mercury(II) oxide and iodine to initiate the radical cascade, the diabeo-backbone was ob- tained in a highly selective manner. Initial synthetic attempts focused on the accessibility of the C29 skeleton, including the crucial C4 exo-methylene group. After setting the oxidation state of the tetracyclic ring system, the introduction of C28 proved difficult but was successfully accomplished when applying the Nishiyama–Stork protocol, and final elimination of a primary alcohol gave the desired exocyclic double bond. After establishing this route to derivatives of swinhoeisterol A, adjustments were made to supply the actual natural product. Oxidative cleavage of the ergostane side chain and subsequent olefination installed the side chain fragment with the correct configuration at C24. However, hydrogenation of this double bond was unsuccessful, and the application of a hydroboration/oxidation/deoxygenation sequence became necessary to obtain the desired, saturated campestane side chain, which enabled the first synthesis of swinhoeisterol A. Another alkoxy radical-mediated reaction provided access to 5,6-epoxy-5,6-secosteroid herbarulide. The synthesis of this secondary metabolite and its C24-epimer, applying the afore- established strategy, enabled the unambiguous structural assignment of the natural product.

Viele kürzlich isolierte, steroidale Sekundärmetabolite enthalten ein umgelagertes Kohlenstoff- gerüst und weisen oftmals bemerkenswerte biologische Aktivitäten auf. Die Idee zur Synthese derartiger Naturstoffe wurde mit der Entwicklung einer gerüstverändernden Radikalkaskade zum Ziel dieser Arbeit. Ausgehend von einem gemeinsamen Vorläufer, war es möglich, selektive Zugänge zu sowohl 13(14->8)abeo- als auch 13(14->8),14(8->7)diabeo-Steroiden zu etablieren. Die Dankasterone A und B sind 13(14->8)abeo-Steroide und teilen das gleiche umgelagerte Kohlenstoffrückgrat. Bei dem strukturell verwandten Periconiaston A handelt es sich um einen vielversprechenden Wirkstoff gegen MRSA, dessen Gerüst ein zusätzliches 4,14-Cycloelement enthält. Aufgrund der einzigartigen strukturellen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten dieser Naturstoffe wurde die Erarbeitung eines ersten synthetischen Zugangs zu diesen Verbindungen anvisiert. Eine selektive Bildung des 13(14->8)abeo-Gerüsts gelang, wenn die erwähnte radikalische Umlagerung durch die Reagenzien (Bisacetoxyiod)benzol und Iod eingeleitet wurde. Weitere Transformationen vollendeten die erste Synthese von Dankasteron B, welches entweder durch weitere Oxidation zu Dankasteron A oder durch eine Aldolreaktion zu Periconiaston A umgesetzt werden konnte. Die Klasse der Swinhoeisterole umfasst aktuell neun Verbindungen, die alle das gleiche einzig- artige 6/6/5/7 Kohlenstoffgerüst enthalten, welches die Erarbeitung einer Syntheseroute zu die- ser Stoffklasse motivierte. Die Verwendung von Quecksilber(II)oxid und Iod zur Generierung des Alkoxyradikals führte im weiteren Verlauf der Reaktion zur selektiven Bildung des gewünschten 13(14->8),14(8->7)diabeo-Rückgrats. Die Einführung von C28 gelang nach verschiedenen Redoxmanipulationen durch die Anwendung des Nishiyama–Stork-Protokolls, und eine finale Eliminierung des primären Alkohols führte daraufhin zur Bildung der exozyklischen Doppelbindung. Nachdem ein Zugang zum Kohlenstoffgerüst von Swinhoeisterol A geschaffen wurde, galt es, den eigentlichen Naturstoff zu synthetisieren. Die Einführung des korrekten Seitenkettenfragments gelang durch oxidative Spaltung des Ergostanrests und darauffolgende Olefinierung. Die gesättigte Campestanseitenkette wurde mithilfe einer Hydroborierungs-/Oxidations-/Deoxygenierungssequenz erhalten, was die erste Synthese von Swinhoeisterol A vervollständigte. Der Zugang zu dem 5,6-Epoxy-5,6-secosteroid Herbarulid wurde durch einen weiteren Alko- xyradikal-vermittelten Prozess erschlossen. Die Synthese dieses Sekundärmetaboliten und seines C24-Epimers ermöglichte eine eindeutige Aufklärung der Struktur des Naturstoffs.