Regulation des Zusammenspiels von Foxo-1, Angiopoietin-2/Tie-2 und ADAMTS1 bei der Angiogenese durch Mechanismen der Mechanotransduktion

Abstract

„Angioadaptation“ bezeichnet sowohl die Änderung der Anzahl von Blutgefäßen als auch den kontinuierlichen Umbau bestehender Gefäßnetzwerke an die Bedürfnisse des versorgten Gewebes. Die erfolgreiche Adaptation eines Gefäßnetzes äußert sich in der funktionsgerechten Sauerstoffversorgung eines Gewebes und durch die Optimierung der Strömungsmechanik zur Minimierung der Perfusionsenergie. Tatsächlich kann die Expression verschiedener vaskulärer Gene durch Sauerstoffpartialdruck, Dehnung (Stretch) und Schubspannung (Shear Stress) reguliert werden, wodurch auf zellulärer Ebene Rückkopplungsmechanismen im Sinne einer „Angioadaptation“ bestehen könnten. Unsere Publikationen konzentrierten sich auf die Identifikation von Mechanismen, welche eine Regulation der Angiogenese überwiegend durch Schubspannung ermöglichen. Das von Douglas Hanahan (Science. 1997 Jul 4;277(5322):48-50) etablierte Modell der Kontrolle von Vaskulogenese, Angiogenese, Maturation, Stabilisierung und Regression von Blutgefäßen durch ein Sauerstoffpartialdruck reguliertes Zusammenspiel von Ang1/Tie2 sowie VEGF konnte so unter Einbeziehung von ADAMTS1, Foxo-1 und der Schubspannung erweitert werden. Die Untersuchung endothelialer Gene, deren Expression durch Wandschubspannung geändert wird, führte uns darüber hinaus zu dem Transkriptionsfaktor ZNF580, welchem durch Beeinflussung von IL-8 eine Rolle sowohl bei der Angiogenese als auch bei der Atherogenese zuzuweisen ist.

Angiogenesis is correlated with changes in hemodynamic forces, especially changes in wall shear stress. Our studies show that Foxo-1, Ang-2, Tie2 and ADAMTS1 are regulated by shear stress acting on endothelial cells. This will have implications for the regulation of different types of angiogenesis. In the last study we discovered ZNF580 as a novel factor in the regulation of IL-8 and monocyte arrest. We showed that high oxLDL/LDL-ratios are correlated with increased IL-8 serum levels in humans. Therefore it may be a potential target for intervention in atherosclerosis.