Die Therapie der COPD steht trotz intensivierter Forschung vor bisher schwer überwindbaren Schwierigkeiten das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten. Die Eindämmung der Progression stellt dabei ein wesentliches Ziel dar. Eine Exazerbation der COPD entsteht meist in Folge einer Infektion mit Erregern wie M. catarrhalis, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae. Folgen wie die Entstehung von Emphysemen werden durch Zelltod fördernde Mechanismen beschleunigt. Pathomechanismen, die bei der Infektexazerbation der COPD durch M. catarrhalis eine Rolle spielen, wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht. Daher überprüften wir in dieser Dissertation die Hypothese, ob die Infektion von pulmonalen Epithelzellen mit M. catarrhalis die Apoptose in diesen Zellen induziert und welche Signalwege dabei genutzt werden. Insbesondere wurde auf die Rolle, die Oberflächenproteine wie UspA1 und CEACAM1 bei der Induktion spielen, eingegangen. Wir konnten zeigen, dass die Infektion pulmonaler Epithelzellen mit M. catarrhalis zu einer erhöhten Apoptoserate führt. Das M. catarrhalis-spezifische UspA1 und das gewebeständige CEACAM1 sind wichtige Faktoren während der Apoptoseinduktion. So ist die durch M. catarrhalis induzierte Apoptoserate in CEACAM1-transfizierten HeLa-Zellen signifikant höher als in HeLa-Zellen, die CEACAM1 nicht exprimieren. Die infizierten Zellen wiesen eine erhöhte Aktivität der Caspasen-3, -6 und –9 auf, ohne eine Aktivierung der Caspase-8. Das spricht für die überwiegende Aktivierung des mitochondrialen intrinsischen Signalweges durch Infektion mit M. catarrhalis. Eine Einbeziehung von mitochondrialen Signalwegen lässt sich auch aus einer verringerten Bcl-2-Expression, einer mitochondrialen Translokation von Bax und einem Anstieg von AIF im Zytosol in mit M. catarrhalis infizierten pulmonalen Epithelzellen herleiten. M. catarrhalis induziert Apoptose in pulmonalen Epithelzellen, die durch Interaktion der Oberflächenproteine CEACAM1 und UspA1 verstärkt wird. Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass durch M. catarrhalis induzierte Apoptose das Fortschreiten der COPD und die Emphysementstehung fördert und damit möglicherweise einen neuen wichtigen Pathomechanismus für die Emphysementstehung bei der COPD darstellt.
In spite of extensive investigation there are unsettled therapeutically difficulties in therapy of COPD. During the course of COPD development of emphysema is of particular importance for the progression of the disease. COPD patients are prone to bacterial colonization and infections with Moraxella catarrhalis (M.catarrhalis), Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae. Little is known about their contribution to the chronic course of the disease. In recent years apoptosis has been recognized as important additional factor for emphysema development. In this work we investigated the mechanisms of M.catarrhalis induced apoptosis in pulmonary epithelial cells. We found a significant increase of apoptosis in M.catarrhalis infected pulmonary epithelial cells. In addition, we found that the interaction between M.catarrhalis specific UspA1 and the carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (CEACAM1) were required to induce apoptosis. Our results of specific M.catarrhalis induced apoptosis was confirmed in a HeLa-cell model stably transfected with CEACAM1, compared with untransfected cells. pulmonary epithelial cells infected with M.catarrhalis showed increased activity of caspases 3, 6, and 9 but not of caspase 8. Reduced expression of Bcl-2, translocation of Bax into the mitochondria, and cytosolic increase of apoptosis-inducing factor in M.catarrhalis-infected cells implicated the involvement of mitochondrial death pathways. In conclusion, M.catarrhalis- induced apoptosis in pulmonary epithelial cells was triggered by interaction between CEACAM1 and UspA1. Thus, M.catarrhalis-induced apoptosis of pulmonary epithelial cells may contribute the development of COPD and emphysema.
