Klinische und immunologische Effektivität einer Phase-II-Vakzinierungs-Studie mit Wilms-Tumor-Gen-Produkt-1 (WT1) und GM-CSF und KLH als Adjuvantien zur Behandlung von Patienten mit WT1-exprimierenden soliden Tumoren

Abstract

Einleitung: Die Balance zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen stellt einen entscheidenden Faktor bei der normalen Gewebsentwicklung dar. Gerät diese Balance jedoch ins Wanken, begünstigt dies die Tumorgenese. Eine zentrale Rolle in der modernen Krebsforschung spielt die Erkennung spezifischer Targets zur Verhinderung und Behandlung von Krebserkrankungen sowie die Individualisierung und Präzisierung der Krebstherapie. Das Wilms-Tumor-Gen 1 (WT1) wird in verschiedenen hämatologischen Erkrankungen und einer Reihe von soliden Tumoren exprimiert und hat eine onkogene Funktion. Damit stellt es ein attraktives Ziel für Therapieansätze in der Krebsmedizin dar. Bisher durchgeführte Studien mit einer WT1-Peptidvakzinierung zeigten gute Ergebnisse in der Therapie hämatologischer Erkrankungen. Die hier vorliegende Phase-2-Studie untersuchte die Sicherheit und Immunogenität einer WT1- Peptidvakzinierung bei Patienten mit WT1-Expression in soliden Tumoren ohne kurative Behandlungsoptionen.

Methoden: Das Studiendesign sah insgesamt 12 Impfungen vor, davon initial 4 - 12 Impfungen im Abstand von zwei Wochen, danach monatlich jeweils bis zum Krankheitsprogress. Gegebenenfalls auftretende Toxizitäten wurden mittels CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 3.0 evaluiert. Das Staging erfolgte mittels Computertomographie. Das Therapieansprechen wurde anhand von RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Kriterien Version 1.1 als komplettes Ansprechen (CR), teilweises Ansprechen (PR), stabile Erkrankung (SD) oder Krankheitsprogress (PD) definiert. Daneben erfolgte eine Analyse der Immunogenität der Vakzinierung: mittels Durchflusszytometrie wurden die Frequenzen der WT1-Tetramer+ T-Zellen (WT1+TCs), der regulativen T-Zellen (Tregs), der myeloiden Suppressorzellen (MDSCs) und der proinflammatorischen Zytokine (TNFα, IFNγ und IL-2) zu drei unterschiedlichen Zeitpunkten analysiert.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 14 Patienten zwischen 2005 und 2015 in die Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Mittel 10 Vakzinierungen (Spannbreite 2 - >100). Die Therapie wurde von den Patienten gut vertragen. Als Therapieansprechen konnte eine PR, neun SDs und vier PDs erreicht werden. Das progressionsfreie Überleben lag bei 359 Tagen (Spannbreite 98 - 2672 Tage (siehe Graphik). WT1+TCs waren bei 12/14 Patienten zur Baseline nachweisbar (Mittelwert 0,73%). Die WT1+TCs stiegen im peripheren Blut (PB) bei 2 Patienten zum Zeitpunkt 1 (Mittelwert 7 Wochen) und bei 3 Patienten zum Zeitpunkt 2 (Mittelwert 17 Wochen) an. Zum Zeitpunkt 3 (Mittelwert 39 Wochen) stiegen bei 4/6 Patienten, die zu dem Zeitpunkt noch geimpft wurden, die WT1+TCs an. Ein Patient mit Pleuramesotheliom hatte nach 45 Wochen einen plötzlichen Anstieg der WT1+TCs. Dies resultierte in einem anhaltenden SD bis dato (>130 Monate). Die Treg und MDSC-Frequenzen stiegen bei 12/14 respektive 7/14 Patienten im Verlauf an. Die intrazelluläre pro-inflammatorische Zytokinausschüttung zeigte im Verlauf keine Veränderung.

Zusammenfassung: Die hier analysierte WT1-Vakzinierungsstudie liefert den Nachweis einer sicheren und potenziell immunologisch und klinisch effektiven Therapieoption bei Patienten mit WT1-exprimierenden Tumoren. Weitere Studien zur genaueren Evaluation der Effektivität bei größeren Patientengruppen verschiedener Tumorentitäten und insbesondere dem Potential von Vakzinierungen als Teil von Kombinationstherapien sollten folgen.

The balance between oncogenes and tumor suppressor genes is a prime determinant of normal tissue development versus tumorigenesis. In the past years, some of these genes emerged as potential specific targets for prevention and individualized treatment of cancer. Wilms' tumor gene (WT1) is expressed in different types of hematological malignancies and solid cancers and plays an oncogenic role in various types of malignant tumors. Recent studies showed encouraging results from a WT-1-peptide vaccination in patients with hematological diseases. In this phase 2 trial we investigated the safety and immunogenicity of WT1-peptide vaccination in patients with WT1-expressing solid tumors without curative treatment options. Patients and methods: Between 2005 and 2015 14 patients were enrolled in the trial. Patients initially received between 4 and 12 vaccinations biweekly, then monthly for up to 8 times, for a total of 12 vaccinations or until disease progression. Toxicities were evaluated according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE version 3.0). Tumor size was measured by computed tomography. The responses were evaluated according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST version 1.1), defined as complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD) and progressive disease (PD). Frequencies of WT1-tetramer+ T-cells (WT1+TCs), regulatory T-cells (Tregs), Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and proinflammatory cytokines (TNFα, IFNγ and IL-2) were analyzed at three different timepoints (Tp1-3) using flow cytometry. Results: 14 patients were enrolled in the study. Patients received a median of 10 vaccinations (range 2 - >100). Treatment was well tolerated. Objective responses were 1 PR, 9 SDs and 4 PDs. Progression free survival was 359 days (range 98-2672 days). WT1+TCs were present at baseline in 12 out of 14 patients (median frequency 0.73%). WT1+TCs increased in blood in 2 patients at Tp1 (median 7 weeks) and in 3 patients at Tp2 (median 17 weeks). At Tp3 (median 39 weeks) WT1+TCs increased in blood in 4 out of 6 patients still under vaccination. A patient affected by pleural mesothelioma had a sudden increase of WT1+TC in blood after 45 weeks, resulting eventually in a SD over up to date (> 130 months). Frequency of Tregs and MDSCs increased over time in 12 and 7 patients, respectively. T-cell intracellular proinflammatory cytokines response did not show any increase over time. Conclusion: Our WT1 vaccination study provides preliminary evidence of safety and potential immunologic and clinical efficacy in patients with WT1 expressing solid tumors. Further studies are needed to provide evidence of efficacy in larger cohorts of different solid tumor entities and to evaluate the potential of tumour vaccinations as part of combination therapies.