Effect of protocol-based physical therapy on molecular mechanisms leading to muscle atrophy and intensive care unit acquired weakness in critically ill patients

Abstract

Background: Up to 50% of critically ill patients develop a severe muscle weakness during their intensive care treatment which leads to increased mortality and morbidity. Characteristic for this intensive care unit acquired weakness is a rapidly progressing muscle atrophy, which is the results of a decrease muscle protein synthesis as well as an increased muscle protein degradation. Our aim was to investigate the effect of therapeutic and preventatives interventions such as protocol-based physiotherapy and muscle activating measures on molecular mechanisms leading muscle atrophy during intensive care unit acquired weakness are unknown. Methods: 50 patients with a Sepsis-related Organ Failure Assessment ≥ 9 within the first 72 hours after admission to one of two ICUs within the Charité – Universitätsmedizin Berlin were randomised to receive either protocol-based physiotherapy alone (control) or protocol-based physiotherapy with additional muscle activating measures, such as neuromuscular electrical stimulation or whole body vibration (intervention). 15 days after admission to the ICU an open surgical muscle biopsy of the m. vastus lateralis was performed to assess the effect of protocol-based physiotherapy and muscle activating measures on muscle protein synthesis and degradation via real-time PCR and Western Blot. Patients receiving common physiotherapeutic practice from an earlier observational trial fulfilling the same inclusion criteria were included as a comparison group. Healthy patients undergoing elective orthopaedic surgery were similarly included for reference values. Ethical approval was granted by the institutional review borad (Charité EA 2/041/10). Results: Patients in the intervention group presented significantly increased mRNA expression values for MYH1, MYH2 and MYH4 in comparison to baseline values as well as for MYH1 and MYH4 in comparison to the common physiotherapeutic practice group. Relative mRNA expression for FBXO32 and TRIM62 as key components of the ubiquitine-proteasome system were increased above baseline values for all groups of critically ill patients. While TRIM63 mRNA expression was increased above baseline values and common physiotherapeutic practice for both the intervention and control group. The increase in myosin heavy chain mRNA expression is accompanied by a significantly increased protein content for total, slow and fast myosin in the intervention group as opposed to the common physiotherapeutic practice group. Protein content for Atrogin-1 and MuRF-1 was higher in the control and intervention groups in comparison to baseline values and values from the common physiotherapeutic practice group. Conclusion: Protocol-based physiotherapy and muscle activating measures increase myosin gene expression as well as protein content and do not suppress the ubiquitine-proteasome system.

Kritisch kranke Patienten entwickeln regelhaft während der Therapie auf der Intensivstation eine ausgeprägte Muskelschwäche, welche zum einen mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität, sowohl kurz- als auch langfristig, sowie zum anderen auch mit einer schnell fortschreitenden Muskelatrophie einhergeht. Die Muskelatrophie zeichnet sich durch eine Reduktion der Myosinsynthese und eine Induktion der Proteindegradation aus. Wir haben in dieser Arbeit untersucht, welchen Effekt therapeutische Ansätze, wie Protokoll-basierte Physiotherapie und Muskel aktivierende Maßnahmen auf die molekularen Mechanismen der Muskelatrophie bei der auf der Intensivstation erworbenen Muskelschwäche haben. Methodik: 50 Patienten mit einem Sepsis-related Organ Failure Assessment Score ≥ 9 innerhalb der ersten 72 Stunden nach Aufnahme auf eine von zwei Intensivstationen der Charité – Universitätsmedizin Berlin wurden randomisiert Protokoll-basierte Physiotherapie alleine (Kontrollen) oder in Kombination mit frühen Muskel aktivierenden Maßnahmen (Intervention), wie neuromuskuläre Elektrostimulation oder Ganzkörpervibrationstherapie, zu erhalten. Am fünfzehnten Liegetag wurde eine offen-chirurgische Muskelbiopsie am M. vastus lateralis vorgenommen, um den Effekt der Protokoll-basierten Physiotherapie mit und ohne Muskel aktivierende Maßnahmen auf die Proteinsynthese und -degradation mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion und Western Blot zu untersuchen. Patienten aus einer vorangehenden Observationsstudie, welche Standardphysiotherapie erhalten haben und alle Einschlusskriterien erfüllten, wurden als Vergleichsgruppe mit einbezogen. Muskelbiopsien, welche gesunden Patienten im Rahmen einer elektiven orthopädischen Operation entnommen wurden, wurden für Referenzwerte mit eingeschlossen. Das Ethikvotum wurde von der Ethikkommission der Charité – Universitätsmedizin Berlin eingeholt (Charité EA 2/041/10). Ergebnisse: Patienten in der Interventionsgruppe zeigten eine signifikant erhöhte mRNA-Expression für MYH1, MYH2 und MYH4 im Vergleich zu Referenzwerten sowie für MYH1 und MYH4 im Vergleich zur Standardphysiotherapie. Die relative mRNA-Expression für FBXO32 und TRIM62, als Schlüsselkomponenten des Ubiquitin-Proteasom-Systems, waren über Referenzwerte für alle Gruppen von kritisch kranken Patienten erhöht. Im Gegensatz dazu war die TRIM63 mRNA-Expression in der Interventions- und Kontrollgruppe gegenüber der Standardphysiotherapiegruppe sowie gegenüber den Referenzwerten erhöht. Der Anstieg der Myosingenexpression spiegelt sich auch auf Proteinebene in einem signifikant erhöhten Myosinproteingehalt für gesamtes, langsames und schnelles Myosin in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Standardphysiotherapiegruppe wieder. Der Proteingehalt für Atrogin-1 und MuRF-1 war sowohl in der Interventions- als auch in der Kontrollgruppe oberhalb der Referenzwerte und der Werte der Standardphysiotherapiegruppe. Schlussfolgerung: Protokoll-basierte Physiotherapie und additive Muskel aktivierende Maßnahmen erhöhen die Myosingenexpression sowie den Proteingehalt, ohne das Ubiquitin-Proteasom-System zu hemmen.