dc.contributor.author
Ziske, Judith
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:35:48Z
dc.date.available
2015-12-07T08:34:19.326Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2764
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6965
dc.description.abstract
Einleitung Die Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2006 für
die Prävention der Mutter-Kind-Übertragung des Humanen Immundefizienz-Virus
Typ 1 (HIV-1) für ressourcenarme Regionen empfehlen eine komplexe
antiretrovirale Prophylaxe. Diese beinhaltet die Einnahme von Zidovudin (AZT)
während der Schwangerschaft, eine Einmaldosis Nevirapin (NVP) zur Geburt und
AZT sowie Lamivudin (3TC) ab Beginn der Wehen bis Ende der ersten postnatalen
Woche. Untersucht wurden hämatologische Veränderungen, Depletion und
Mutationen mitochondrialer DNA (mtDNA) sowie HIV-Resistenzentwicklung unter
der Prophylaxe bei Frauen in einer ländlichen Gegend in Tansania. Methoden
Eine Kohorte von HIV-positiven schwangeren Frauen mit AZT-Einnahme (Gruppe 1)
oder ohne (Gruppe 2) wurde im Kyela District Hospital, Tansania etabliert.
Blutparameter der Studienteilnehmerinnen und ihrer Neugeborenen wurden während
der Schwangerschaft, der Geburt, vier bis sechs und zwölf Wochen nach der
Geburt ausgewertet. Mitochondriale DNA in Plazenta und Nabelschnur wurden
mittels Echtzeit-PCR quantifiziert und auf mitochondriale Deletion dmtDNA4977
hin untersucht. Allel-spezifische Echtzeit-PCR-Messung spezifisch für
HIV-1-Subtypen A, C und D wurden eingesetzt, um Resistenzmutationen von AZT
(K70R/T215Y/T215F), NVP (K103N/Y181C) und 3TC (M184V) bei Nachweisgrenzen von
bis zu 1% zu identifizieren. Ergebnisse Es zeigten sich statistisch
signifikante Veränderungen im Blutbild bei Frauen unter AZT-Einnahme im
Verlauf der Schwangerschaft. Zur Geburt war die mediane Erythrozytenzahl
signifikant niedriger und die mediane Thrombozytenzahl signifikant höher bei
Frauen der Gruppe 1 im Vergleich zu Gruppe 2. Bei der Geburt zeigten Säuglinge
aus Gruppe 1 zusätzlich niedrigere mediane Hämoglobinwerte und
Granulozytenzahlen. Die mediane mtDNA-Konzentration in Plazenta- und
Nabelschnurgewebe war signifikant höher bei AZT-exponierten Frauen und
Säuglingen gegenüber nichtexponierten. Die dmtDNA4977 wurde in Plazentaproben
von jeweils einer Frau pro Gruppe und in Nabelschnurgewebeproben von drei
Kindern in Gruppe 2, aber in keiner von Gruppe 1 identifiziert.
HIV-1-Resistenzmutationen wurden bei 20/50 Frauen erfasst, darunter 70%
Minoritätenspezies. Resistenz gegenüber AZT wurden in 11/50 (22%), NVP in 9/50
(18%) und 3TC im HIV bei 4/50 Frauen (8%) gefunden. Drei Frauen zeigten
Resistenzen gegen mehr als ein Medikament. Drei von sieben vertikal
infizierten Säuglingen zeigten resistente Viren. Schlussfolgerung AZT während
der Schwangerschaft sowie nach der Geburt führte zu signifikanten, jedoch
überwiegend milden und transienten hämatologischen Veränderungen bei Frauen
und ihren Säuglingen. Pränatale AZT-Einnahme führt nicht zu einer Erhöhung des
Risikos für die Entstehung von dmtDNA4977. Unter der Kombinationsprophylaxe
kam es zu weniger NVP-Resistenzmutationen im Vergleich zur Prophylaxe mit
einer Einmaldosis NVP, jedoch wurden AZTresistente HIV bei einem erheblichen
Anteil der Frauen nachgewiesen.
de
dc.description.abstract
Introduction WHO-guidelines from 2006 for prevention of mother-to-child
transmission of HIV-1 in resource-limited settings recommend complex
antiretroviral prophylaxis comprising antenatal zidovudine (AZT), nevirapine
single-dose (NVP-SD) at labor onset and AZT/lamivudine (3TC) during labor and
one week postpartum. We assessed drug toxicities as haematological alterations
and depletion and mutation of mtDNA and analysed the emergence of minor drug-
resistant HIV-1 variants in Tanzanian women following complex prophylaxis in a
rural area in Tanzania. Methods A cohort of HIV-positive pregnant women either
with AZT intake (group 1) or without AZT intake (group 2) was established at
Kyela District Hospital, Tanzania. Complete blood counts of mothers and
newborns were evaluated during pregnancy, birth, weeks four to six and twelve
postpartum. Mitochondrial DNA levels in placentas and umbilical cords were
quantified using real-time PCR. We checked for the mitochondrial deletion
mtDNA4977. Allele-specific real-time PCR assays specific for HIV-1 subtypes A,
C and D were developed to quantify key resistance mutations of AZT
(K70R/T215Y/T215F), NVP (K103N/Y181C) and 3TC (M184V) at detection limits of
1%. Results We found statistically significant alterations in blood count
during AZT intake in pregnancy. At delivery, the median red blood cell count
was significantly lower and the median platelet count was significantly higher
in women of group 1 compared to group 2. At birth, infants from group 1 showed
a lower median hemoglobin level and granulocyte count. The median mtDNA levels
in placentas and umbilical cords of women and infants exposed to AZT were
significantly higher than in AZT-unexposed women and infants. The dmtDNA4977
was found in placentas of one woman of each group and in 3 umbilical cords of
AZT-unexposed infants but not in umbilical cords of AZT-exposed infants. HIV-1
resistance mutations were detected in 20/50 women, of which 70% displayed
minority species. Variants of HIV-1 with AZT-resistance mutations were found
in 11/50 (22%), NVP-resistant variants in 9/50 (18%) and 3TC-resistant
variants in 4/50 women (8%). Three women harbored resistant HIV-1 against more
than one drug. 3/7 vertically infected infants exhibited drug-resistant virus.
Conclusion AZT exposure during pregnancy as well as after birth resulted in
significant hematological alterations for women and their newborns, although
these changes were mostly mild and transient in nature. Antenatal AZT intake
did not increase the risk for the common mitochondrial deletion dmtDNA4977.
Complex prophylaxis resulted in lower levels of NVP-selected resistance as
compared to NVP-SD, but AZT-resistant HIV-1 emerged in a substantial
proportion of women.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
antiretroviral prophylaxis
dc.subject
mother-to-child transmission
dc.subject
drug toxicities
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Nebenwirkungen einer antiretroviralen Kombinationsprophylaxe zur Verhinderung
der Mutter-Kind-Übertragung von HIV in Tansania
dc.contributor.contact
judithziske@gmx.net
dc.contributor.firstReferee
N. N.
dc.contributor.furtherReferee
N. N.
dc.date.accepted
2015-12-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100648-9
dc.title.translated
Adverse effects of antiretroviral prophylaxis for prevention of mother-to-
child transmission of HIV-1 in Tanzania
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000100648
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018136
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free
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open access