Kortikale Funktionsstörung bei Nichtrauchern und Rauchern, gemessen durch die akustisch evozierte P300-Komponente in Abhängigkeit von genetischen Varianten der α4-Untereinheit des nikotinischen Acetylcholinrezeptors

Abstract

Einleitung: Tabakrauchen ist weltweit die häufigste vermeidbare Todesursache und bedingt aktuell jährlich etwa 5 Millionen Todesfälle mit steigender Tendenz. Nikotin ist der hauptsächliche psychoaktive Bestandteil des Tabakrauchs und entfaltet seine Wirkung über den nikotinischen Acetylcholinrezeptor. Von besonderer Bedeutung ist hierbei der α4β2-Rezeptor, über den eine vermehrte Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens nach Nikotinzufuhr mit daraus resultierendem Belohnungsgefühl ausgelöst wird. In mehreren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Nikotinabhängigkeit genetisch determiniert ist und dass genetische Varianten des nAChR, u.a. auch der α4-Untereinheit (wie der SNP rs1044396 im CHRNA4-Gen), mit der Nikotinabhängigkeit assoziiert sind. Das ereigniskorrelierte Potential P300 ist ein Marker für die kortikale Funktion und es konnte eine Amplitudenreduktion bei Rauchern sowie bei Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden. Die P300 ist ebenfalls genetisch determiniert. In der vorliegende Arbeit sollte zum einen die bereits mehrfach gezeigte Amplitudenreduktion der P300 bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern repliziert sowie eine mögliche Abhängigkeit von genetischen Varianten des SNP rs1044396 der α4-Untereinheit des nAChR untersucht werden. Methodik: Bei 277 gesunden Probanden, davon 156 Nichtraucher und 121 Raucher, wurden hierfür die akustisch evozierte P300-Komponte gemessen sowie genetisches Material zur Untersuchung der Genotypverteilung des SNP rs1044396 gewonnen und ausgewertet. Ergebnisse: Es konnte eine signifikante Amplitudenreduktion der P300 bei Rauchern gegenüber Nichtrauchern unabhängig von den Kofaktoren Geschlecht und Alter gezeigt werden (Fz: p=0,040; Pz: p<0,001). Ebenfalls zeigte sich im Kollektiv der Raucher mit steigender Konsummenge (Zigaretten/d) und Summe der Packungsjahre an der Pz-Elektrode eine Zunahme der Amplitudenreduktion (p=0,019 und p=0,001), jedoch war dieser Effekt nach Korrektur der Faktoren Geschlecht und Alter nicht mehr signifikant. Der untersuchte Einfluss des Genotyps des SNP rs1044396 im CHRNA4-Gen auf den Raucherstatus zeigte sich als nicht signifikant (p=0,208). Abschließend konnte auch kein signifikanter Einfluss des Genotyps des SNP rs1044396 auf die P300-Amplitude nachgewiesen werden (p=0,199), auch nicht in Interaktion mit dem Raucherstatus (p=0,725). Schlussfolgerungen: In Zusammenschau mit den Resultaten anderer Arbeiten weisen die Ergebnisse auf einen existierenden Zusammenhang zwischen Grad des Nikotinkonsums und Ausmaß der Amplitudenreduktion der P300 hin. Ein Einfluss des Genotyps des SNP rs1044396 im CHRNA4-Gen lässt sich weder auf den Raucherstatus noch auf die Amplitudenreduktion der P300 bei Rauchern beobachten. Es benötigt daher die Durchführung weiterer Studien, um festzustellen, ob sich eine genetische Ursache

Introduction: Tobacco smoking is the main cause of preventable death worldwide with about 5 million deaths each year. Nicotine is the principal addictive component of tobacco smoke and works in the brain by interaction with the nicotinic acetylcholine receptors. The α4β2 nicotinic acetylcholine receptor has a special relevance because it triggers an increased dopamine release in the nucleus accumbens after nicotine intake, thereby modulating the reward system. Many studies have shown a genetic determination of nicotine dependence and an association between genetic variants of certain nicotinic acetylcholine receptors (e.g. the CHRNA4 SNP rs1044396) and nicotine dependence. The event- related EEG-potential P300 is a marker for cortical function. A reduction of the P300 amplitude was shown for smokers and for people with other psychiatric disorders. In this study, we aimed to reproduce the P300 amplitude reduction as it was demonstrated in previous studies and we also wanted to investigate a possible role of the genetic variants of the CHRNA4 SNP rs1044396. Methods: 277 healthy subjects, 156 non-smokers and 121 smokers, were investigated by measuring the P300 and by analyzing the genotype of SNP rs1044396. Results: A significant P300 amplitude reduction was found in smokers compared to non- smokers independently of cofactors age and gender (Fz: p=0,040; Pz: p<0,001). We also found an increased P300 amplitude reduction when subjects were compared regarding the number of cigarettes smoked per day and the pack years (p=0,019 und p=0,001), but this effects was no longer significant after correction for age and gender. The investigated influence of the genotype of CHRNA4 SNP rs1044396 on the smoking status did not shown a significant effect (p=0,208). Finally, there was no significant association between the SNP rs1044396 genotype and the P300 amplitude, and this did not change when data regarding smoking status was included. Conclusion: The results of this study reaffirm previous findings that the P300 amplitude and the level of nicotine consumption are inversely correlated. The expected association between the SNP rs1044396 genotype and smoking status or P300 amplitude reduction was not found, however. Therefore, further studies are required to find out if there is a genetic source for the effects of nicotine on the P300 amplitude and which genes or variants are involved.