Modellierung des Leberstoffwechsels

Abstract

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des Körpers. Sie ist verantwortlich für die Regulation der wichtigsten Nährstoffe im Blut wie z.B. Zucker, Fette, Eiweiße und Ketonkörper. Sie bildet selber fast alle Plasmaeiweiße und wichtige Bausteine wie Cholesterin, Fettsäuren oder Glukose und ist das wichtigste systemische Speicherorgan für diese Nährstoffe. Dabei muss sie ihre metabolische Leistung ständig an sich verändernde Anforderungen anpassen, wie sie durch Veränderungen in der Ernährung wie z.B. beim Fasten, durch erhöhten Bedarf bei Bewegung, die Einnahme von Medikamenten oder genetische Varianten einzelner Enzyme entstehen. Hierfür steht ihr ein ganzes Arsenal von unterschiedlichen Regulationsebenen zur Verfügung. Auf zellulärer Ebene kann sie ihren Stoffwechsel durch hormonabhängige reversible Phosphorylierung von Enzymen, die Verfügbarkeit von intrazellulären Metaboliten (Substraten), allosterische Regulation oder variable Genexpression und Proteinabbau (Veränderungen von Enzymmengen) verändern. Auf der Gewebeebene vollzieht sich diese Anpassung vor allem in pathologischen Veränderung von morphologischen Strukturen oder der Durchblutung. Angesichts der epidemischen Zunahme von Lebererkrankungen wie der nicht-alkoholischen Fettleber, Leberfibrosen, Leberzirrhosen bis hin zum Leberkrebs ist es erforderlich, diese Regulationsebenen besser zu verstehen. In der nachfolgenden Arbeit werden eine Reihe von mathematischen Modellen vorgestellt, die den Metabolismus der Leber mit seinen verschiedenen Regulationsebenen behandeln. Die Modelle ermöglichen es, die metabolischen Leistungen individueller Lebern unter Einbeziehung von Proteindaten (Proteomik) sowie strukturellen Eigenschaften (Histologie) zu berechnen. Die Nützlichkeit der Modelle für die Grundlagenforschung, aber auch ihre Anwendung in der Pharmakologie, der Ernährungsphysiologie und in der Medizin, z.B. bei Gendefekten, Diabetes oder Leberkrebs, wird gezeigt.