dc.contributor.author
Windmüller, Olaf
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:35:24Z
dc.date.available
2008-01-14T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2746
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-6947
dc.description
Dissertation
dc.description.abstract
Cortical spreading depression (CSD) ist eine Depolarisationswelle der
Hirnrinde, die sich mit einer Geschwindigkeit von 3 mm/min ausbreitet. Während
CSD ist der neuronale Metabolismus aktiviert, d. h., der Energiebedarf des
Gewebes steigt massiv an; der regionale Blutfluss ist an den aktivierten
Metabolismus gekoppelt und steigt ebenfalls. Die resultierende hyperämische
Flussänderung breitet sich zusammen mit der neuronal-astroglialen
Depolarisationswelle im zerebralen Kortex aus (Cortical Spreading Hyperaemia).
Der Begriff cortical spreading ischaemia (CSI) beschreibt einen erst
kürzlich entdeckten Ischämiemechanismus: CSI wird durch eine CSD ausgelöst,
die als Folge einer veränderten vaskulären Reaktivität nicht zu einer
Hyperämie, sondern zu einer starken arteriellen Konstriktion in der
Mikrozirkulation der Hirnrinde mit der Folge einer Ischämie führt. Diese
wandernde Ischämie breitet sich gemeinsam mit der Depolarisationswelle in der
Hirnrinde aus (daher der Begriff cortical spreading ischaemia ). Es wurde als
Hypothese formuliert, dass CSI ein pathophysiologischer Mechanismus der
verzögerten ischämischen neurologischen Defizite nach Subarachnoidalblutung
beim Menschen sein könnte. Die vorliegende experimentelle Dissertation
beschäftigt sich mit den Mechanismen der CSI. Im ersten Teilprojekt wurde die
CSI in vivo mit dem NO-Scavenger Oxyhämoglobin und einer erhöhten Kalium-
Ionenkonzentration im Subarachnoidalraum der Ratte induziert, während
intrakortikale Potentialänderungen, der extrazelluläre pH-Wert, Änderungen des
extrazellulären Volumens und die extrazellulären Konzentrationen von Kalium-,
Natrium-, Kalzium- und Chloridionen im Kortex mit ionenselektiven
Mikroelektroden gemessen wurden. Zusätzlich wurden der Blutfluss im Bereich
der zerebralen Mikrozirkulation und das subarachnoidale DC-Potential erfasst.
Das Ziel bestand darin, herauszufinden, ob extrazelluläre
Ionenkonzentrationsänderungen die der CSI zugrunde liegende Vasokonstriktion
vermitteln. Die in vivo erfolgten Messungen der extrazellulären
Ionenkonzentrationsänderungen bildeten die Basis für die Entwicklung eines In-
vitro-Modells der CSI, welches von einem Kooperationspartner untersucht wurde.
In diesem Modell wurde, in An- bzw. Abwesenheit von NO, ein Ionencocktail
abluminal an der isolierten Arteria cerebri media der Ratte appliziert, der
die ionale Zusammensetzung aufwies, die vorher von mir während CSI in vivo
gemessen worden war. Dabei wurde festgestellt, dass der Ionencocktail in
Anwesenheit von NO zu einer arteriellen Dilatation und in Abwesenheit von NO
zu einer ausgeprägten Konstriktion führte. Somit zeigte sich eine
Übereinstimmung der Befunde in der isolierten Arteria cerebri media mit den
In-vivo-Befunden. Im zweiten Teilprojekt untersuchten wir, ob die CSD/CSI
durch einen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDAR)-Antagonisten gehemmt werden
kann, da bekannt ist, dass NMDAR-Antagonisten, unter physiologischen
Bedingungen, CSD wirkungsvoll blockieren. Ich stellte fest, dass der NMDAR-
Antagonist die CSI nicht hemmen konnte. In weiteren In-vivo- und In-vitro-
Untersuchungen konnten wir dann nachweisen, dass dafür die erhöhte basale
extrazelluläre Kaliumkonzentration ([K+]o) verantwortlich ist. Diese
Ergebnisse implizieren, dass eine Neuroprotektion mit NMDAR-Antagonisten gegen
das Auftreten von CSD/CSI wenig Erfolg versprechend ist. Bereits in früheren
Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die CSI wieder in eine Spreading
Hyperaemia zurückverwandelt werden kann, wenn der Kalziumantagonist Nimodipin
gleichzeitig mit einem NO-Synthase (NOS)-Inhibitor und einer erhöhten Kalium-
Ionenkonzentration im artefiziellen zerebrospinalen Liquor appliziert wurde.
Im dritten Teilprojekt meiner Dissertation untersuchte ich nun, ob Nimodipin
auch dann die CSI in eine Hyperämie zurückverwandelt, wenn diese nicht durch
einen NOS-Inhibitor, sondern durch Oxyhämoglobin, also die klinisch
relevantere Auslösebedingung, induziert wurde. Die konservative klinische
Akuttherapie von verzögerten ischämischen neurologischen Defiziten nach
Subarachnoidalblutung besteht in einer moderaten Volumenexpansion bzw.
Hämodilution (so genannte Triple-H-Therapie). Deshalb war das zweite Ziel
dieses Teilprojektes, den Effekt einer intravenösen Hydroxyethylstärke
(HAES)-Gabe auf die CSI zu charakterisieren. Es konnte gezeigt werden, dass
die prophylaktische intravenöse Gabe von Nimodipin oder HAES die CSI partiell
in eine Cortical Spreading Hyperaemia zurückverwandelten. Die Ergebnisse
dieser Dissertation besitzen Implikationen für das pathophysiologische
Verständnis der verzögerten ischämischen neurologischen Defizite nach
Subarachnoidalblutung und könnten in Zukunft Relevanz für die
Therapieentwicklung gewinnen.
de
dc.description.abstract
In rats, cortical spreading hyperaemia is coupled to a spreading neuroglial
depolarization wave ( spreading depression ) under physiological conditions,
whereas cortical spreading ischaemia is coupled to it if red blood cell
products are present in the subarachnoid space. Spreading ischaemia has been
proposed as the pathophysiological correlate of the widespread cortical
infarcts abundantly found in autopsy studies of patients with subarachnoid
haemorrhage. This experimental dissertation investigates the mechanism of
cortical spreading ischeamia. The purpose of the first subproject of this
dissertation was to find out whether the extracellular ion changes associated
with the depolarization wave may cause the vasoconstriction underlying
spreading ischaemia. We induced spreading ischaemia in vivo with the nitric
oxide (NO) scavenger oxyhaemoglobin and an elevated K+ concentration in the
subarachnoid space, while slow potential, pH, extracellular volume and
concentrations of K+, Na+, Ca2+ and Cl- were measured in the cortex with
microelectrodes. A further group of investigators then extraluminally applied
an ionic cocktail (cocktailSI) to the isolated middle cerebral artery in
vitro, matching the ionic composition of the extracellular space, as measured
during spreading ischaemia in vivo. Extraluminal application of cocktailSI
caused middle cerebral artery dilatation in the absence and constriction in
the presence of NO synthase inhibition in vitro, corresponding with the
occurrence of spreading hyperaemia in the presence and spreading ischaemia in
the absence of NO in vivo. Our results suggest that the extracellular ion
changes represent the essential mediator of the vascular response to spreading
neuroglial depolarization. N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonists
have been regarded promising candidates to inhibit spreading depolarizations
and spreading ischaemia, because they block spreading depolarization under
physiological conditions. However, their efficacy seems to be reduced under
energy depletion. In a second subproject we have studied whether elevated
baseline [K+]o may be the cause of this reduced drug efficacy. Cranial window
preparations, laser Doppler flowmetry and K+-sensitive microelectrodes were
used to record spreading depolarization and spreading ischaemia in rats in
vivo. The noncompetitive NMDAR antagonist dizocilpine (MK-801) blocked
spreading depolarization propagation under physiological conditions, but did
not block spreading depolarization or spreading ischaemia under high baseline
[K+]o. Our data suggest that elevated baseline [K+]o reduces the efficacy of
NMDAR antagonists on spreading depolarization and spreading ischaemia. In
conditions of moderate energy depletion, as in the ischemic penumbra or after
subarachnoid hemorrhage, NMDAR inhibition may not be sufficient to block these
depolarizations. It has been proposed that delayed ischemic neurological
deficits are induced by red blood cell (RBC) products after subarachnoid
hemorrhage. Prophylactic treatment with the Ca2- antagonist nimodipine or
prevention of systemic volume contraction reduces the occurrence of delayed
ischemic neurological deficits. To gain insight into the underlying mechanism,
we studied in a third subproject the effects of nimodipine or volume expansion
on ischemic events induced by RBC products in rats. At a cranial window
cerebral blood flow and the subarachnoid direct current potential were
recorded; the cortical surface was superfused with artificial cerebrospinal
fluid. A spreading depolarization wave was triggered at a remote site, from
which it traveled to the cranial window. The depolarization wave triggered an
ischemic event at the cranial window when artificial cerebrospinal fluid,
containing the RBC product hemoglobin and elevated K+ levels was superfused.
In contrast, in animals receiving intravenously administered nimodipine or
moderate volume expansion/hemodilution with hydroxyethyl starch, the
depolarization wave triggered brief initial hypoperfusion, followed by brief
hyperemia in the cortical area exposed to the RBC products. Under
physiological conditions, the depolarization wave triggered brief hyperemia.
Thus, spreading ischemia induced by RBC products is antagonized by measures
known to be beneficial in the prophylaxis of delayed ischemic neurological
deficits. Our findings suggest that a mechanism involving the cortical
microcirculation might underlie the therapeutic effects of nimodipine and
volume expansion. The results of these investigations imply a mean for the
pathophysiological understanding and therapy of delayed neurological deficits
after subarachnoid hemorrhage.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
subarachnoid haemorrhage
dc.subject
spreading depression
dc.subject
ion measurements
dc.subject
N-methyl-D-aspartate
dc.subject
Hydroxyethyl starch, Nimodipine
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Extrazelluläre Ionenänderungen während Cortical Spreading Ischaemia im
zerebralen Kortex der Ratte
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. J. Dreier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. P. Schmiedek
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. H. Luhmann
dc.date.accepted
2008-02-22
dc.date.embargoEnd
2007-01-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003550-0
dc.title.translated
Extracellular ion changes during cortical spreading ischaemia in the cerebral
cortex of rat
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003550
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http://www.diss.fu-berlin.de/2008/45/
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FUDISS_derivate_000000003550
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dcterms.accessRights.openaire
open access