Die Rolle des genetischen Hintergrunds für die Ausprägung atopischer Erkrankungen: Vergleich der Mausstämme Balb/c und C57BL/6 im atopischen Dermatitis-Stress und Asthma-Stress Modell

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, im Mausmodell den Einfluss von Stress auf die Krankheitsaktivität von atopischer Dermatitis (AD) und Asthma bronchiale in Abhängigkeit der genetischen Prädisposition zu untersuchen. In einem sog. AD- Stress und in einem Asthma-Stress Modell (einem Modell der allergischen Atemwegsinflammation) wurden zwei in der Forschung häufig eingesetzte Mausstämme, \- der Balb/c-Stamm, ein als stressreaktiv geltender und zu einem Th2-dominierten Zytokinprofil neigender Stamm und \- der C57BL/6-Stamm, ein eher stressresistenter und zu einem Th1-Zytokinprofil neigender Stamm hinsichtlich verschiedener Parameter der Krankheitsaktivität von AD und A. bronchiale miteinander verglichen. Um die Rolle von Substanz P bei den unter Stress auftretenden Veränderungen bestimmen zu können, wurde zusätzlich einer Gruppe jedes Mausstamms in jedem Modell vor und nach 24stündiger Stressexposition mittels Maulwurfsvertreibers ein NK1-Rezeptorantagonist injiziert. Im AD-Stress Modell führte Stress bei beiden Mausstämmen zu einer deutlichen Zunahme der epidermalen Dicke, der Mastzelldegranulation und des Eosinophileninfiltrats in Läsionen von AD, die durch Administration des NK1-Rezeptorantagonisten verhindert werden konnte. In AD-Läsionen von sensibilisierten Mäusen des C57BL/6-Stamm fanden sich signifikant weniger degranulierte Mastzellen, jedoch ein signifikant stärkeres Eosinophileninfiltrat als in AD-Läsionen von sensibilisierten Mäusen des Balb/c-Stamm. Es ist anzunehmen, dass in der Entwicklung von AD-Läsionen beim Balb/c-Stamm die Aktivierung der Mastzelle eine zentrale Rolle spielt, während beim C57BL/6-Stamm eher die Aktivierung und Förderung der Einwanderung von EOS in betroffenes Gewebe zur Krankheitsentstehung von AD beiträgt. Es fanden sich hochsignifkant weniger eosinophile Granulozyten in den AD-Läsionen der Mäuse, die nach Provokation gestresst wurden als in denen, die vor Provokation gestresst wurden. Wie Stress die Migration der EOS ins Gewebe beeinflusst, ist nicht bekannt, jedoch zeigt dieses Ergebnis, dass neben dem Sensibilisierungsprotokoll auch der Zeitpunkt der Stressexposition einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse hat und dies beim Vergleich von Studien zu berücksichtigen ist. Im Asthma-Stress Modell wurde beim Balb/c-Stamm unter Stress eine Zunahme der Gesamtzellzahl, der Anzahl eosinophiler Granulozyten und der IL-5 Konzentration in der bronchoalveolären Lavage beobachtet, während beim C57BL/6-Stamm Stress zu einer Abnahme dieser drei Parameter führte. Gemäß der in der Literatur postulierten Präferenz der C57BL/6 Maus zur Ausbildung eines Th1- dominierten Zytokinprofils bzw. der Balb/c-Maus zur Ausbildung eines Th2- dominierten Zytokinprofils, war somit bei der C57BL/6-Maus unter Stress eine Verschiebung des Zytokinprofils in Richtung Th1 und bei der Balb/c-Maus in Richtung Th2 zu beobachten. Die Ausbildung eines Th1- oder Th2-dominierten Zytokinprofils unter Stress in Abhängigkeit von der genetischen Prädisposition ist ein zu empfehlender Ansatzpunkt für weitere Forschungsbemühungen. Die Ergebnisse der hier vorgestellten Arbeit belegen eine wichtige Rolle von Substanz P und seinem NK1-Rezeptor bei der unter Stress beobachteten Aggravation von AD und A. bronchiale. Psychopharmokologische Forschungsansätze mit einem NK1-Rezeptorantagonisten das Angstempfinden auf zentralem Niveau zu senken und die Förderung der neurogenen Entzündung durch Stress zu verhindern, stellen ein neues und attraktives Ziel für die Forschung von AD und A. bronchiale dar, um die Behandlung dieser weit verbreiteten Krankheiten zu optimieren.

This thesis studies the role of the genetic background for the development of atopic diseases such as atopic dermatitis and allergic bronchial asthma. Various studies show that stress influences allergic disease by changing the dominant cytokine profile and by enhancing neurogenic inflammation. The neutrophin substance P produced and secreted in the nervous and immune system and his receptor NK1 expressed on immune cells as well as nerve fibers are thought to play a pivotal part in the communication between nervous system and immune system during stress. Two mouse strains, the balb/c said to be stress reactive and to promote a Th2-dominated cytokine profile and the C57BL/6 strain rather stress resistant and promoting a Th1-cytokin profile are compared in a so called atopic dermatitis-stress model, a model of allergic dermatitis, and a asthma-stress model, a model of allergic airway inflammation. In order to clarify the role of substance P during the changes in disease activity observed after stress exposure, one group of each mouse strain was injected a NK1-receptor antagonist before and after stress exposure. Both mouse strains showed the characteristic pathophysiological features of atopic dermatitis (increase in epidermal thickness, increase in mast cell degranulation, increase in eosinophilic infiltration of atopic dermatitis lesions) and allergic airway inflammation (increase in leucocyte counts in bronchoalveolar lavage (BAL) and increase of IL-5 in BAL) upon allergen sensibilisation. In the development of lesions of atopic dermatitis, the degranulation of the mast cell played a vital part in the balb/c mouse whereas in the C57BL/6-mice, especially the infiltration of the skin with eosinophilic leucocytes was greatly enhanced. Exposure to sonic stress led to a significant increase of the read-out parameters of both diseases and substance P was shown to play an important part in these under stress observed changes. This study confirms previous observations that stress exposure enhances neurogenic inflammation and cell infiltration of compromised organs in allergic diseases in a substance P dependant manner.