Genetische Assoziationsstudien bei Alkoholabhängigkeit

Abstract

Alkoholabhängigkeit als eine multifaktorielle Erkrankung unterliegt unter anderem einem genetischen Einfluss. Verschiedene Neurotransmitter-Systeme wie das dopaminerge, aber auch das serotonerge und glutamaterge System sind daran beteiligt. Allelische Assoziationsstudien bieten die Möglichkeit, Gene geringen bis mittelgradigen Einflusses bei Populationen realistischer Größe zu identifizieren. Bei der Alzheimer-Demenz und der Aufmerksamkeits-Defizit- Störung (ADS) wurden mit diesen Verfahren, die auch als Fall-Kontroll-Studien bekannt sind, Assoziationen gefunden, so zwischen dem Apolipoprotein E-Gen und der Alzheimer-Demenz bzw. zwischen dem DRD4- und DAT1-Gen und der ADS. Bei anderen Erkrankungen jedoch wie der Alkoholabhängigkeit war es hauptsächlich wegen der Heterogenität der Störung, der Unkenntnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie und dem Fehlen klarer Linkage-Befunde bislang nicht ohne weiteres möglich, geeignete Kandidatengene zu identifizieren. Die Nachteile von Assoziationsstudien als Fall-Kontroll-Untersuchungen sind zum einen falsch-positive (dann wären Haplotypen-Untersuchungen an Familien informativer), zum anderen falsch-negative Befunde, wenn die Anzahl der untersuchten Personen zu gering ist. Um diese Probleme zu lösen, könnte außer, dass genomweit systematisch nach Assoziationen bei großen Populationen gesucht wird ( high throughput-genetics ) - der zu untersuchende Phänotyp im Sinne eines Endophänotyps genauer definiert werden. Dementsprechend wurden hier zum einen das Erstmanifestationsalter der Alkoholabhängigkeit, zum anderen bestimmte Persönlichkeitsmerkmale bei Alkoholabhängigkeit als Parameter ausgewählt und deren genetische Assoziation mit bekannten Polymorphismen (SNPs) untersucht. In diesem Zusammenhang können stille Mutationen Marker für funktionelle Mutationen, mit denen sie im Kopplungsungleichgewicht stehen, sein. Bei diesen Untersuchungen ergaben sich positive und negative Befunde, die insgesamt den zwar nicht starken, aber wahrscheinlich modulierenden Effekt des DRD2-Gens auf die Entwicklung oder Ausprägung einer Alkoholabhängigkeit nahe legen. Gleichzeitig haben wir anhand eines Provokationstests mit Apomorphin bei entgifteten Alkoholabhängigen versucht, die Funktion des dopaminergen Systems zu überprüfen. Auch hier fanden sich keine eindeutigen Veränderungen des dopaminergen Systems, wenn auch eher unspezifische Parameter wie Cortisol im Serum eine Unterscheidung zwischen Alkoholabhängigen und gesunden Kontrollen ermöglichten. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Assoziationsstudien als Fall- Kontroll-Studien bezüglich einzelner SNPs nur dann sinnvoll sind, wenn die klinische Zuordnung spezifiziert und die Kontrollbedingungen streng eingehalten werden. Auch dann bleibt jedoch noch ein langer Weg, um von Markern zu involvierten Genen, auf deren Genprodukt und schließlich deren Funktion auf Proteinebene was z.B. mit Provokationstests untersucht werden könnte - zu kommen.

Alcohol dependence as a multifactorial disorder is genetically influenced. Different neurotransmitter systems like the dopaminergic, but the serotonergic and glutamatergic are also involved. Allelic association studies give the opportunity to identify genes of low to moderate influence in populations of reasonable size. In Alzheimer´s disease and attention-deficit-hyperactivity- disorder (ADHD) associations were found by this method (known as case-control- studies), namely between the Apolipoprotein E-gene and Alzheimer´s and DRD4- and DAT1-gene and ADHD. In other disorders like alcohol dependence it was much harder to identify candidate genes, because of the heterogenity of the disease, the unknown pathophysiology and the lack of clear linkage-findings. The possible disadvantages of association studies as case-control-studies are false positive findings (then haplotype-studies in families would be better) and false negative findings, if the number of examined individuals is too low. To solve these problems, one could besides the genome wide screening in the sense of high throughput-genetics specify more precisely the phenotype of the studied population. This is what was done in this work, where age of onset of alcohol dependence and several personality traits were chosen as parameters and their possible genetic association with known polymorphisms (SNPs) was investigated. In this context silent mutations could be markers for functional mutations, they are in linkage disequilibrium with. In these studies positive and negative findings occurred, that showed the weak, but still modulating effect of the DRD2-gene in the development or degree of manifestation of alcohol dependence. Simultaneously, we tried by the challenge test with apomorphine in detoxified alcoholics to check the dopaminergic system functionally. Even here, we did not find clear-cut changes in the dopaminergic system, only rather non-specific parameters like serum cortisol made a differentiation between alcoholics and normal controls possible. To sum it up, one might say, that association studies as case- control-studies regarding SNPs are only sensible when a clinical picture is clearly specified and the control conditions are very strict. Even then, there is a long way from markers to involved genes, then to their gene products and finally to their function on protein level, that could be investigated for example by challenge tests.