Dynamik des intratumoralen Immuninfiltrats während der Progression des high-grade serösen Ovarialkarzinoms

Abstract

Einleitung: Das Ovarialkarzinom geht mit der höchsten Mortalität aller gynäkologischen Tumore einher. Zur schlechten Prognose tragen insbesondere die Rezidivtumore bei, die zwar einen Großteil der Patientinnen betreffen, über deren Biologie jedoch bislang nur wenig bekannt ist. Ein adäquates Therapiemanagement wird unter anderem durch eine hohe intratumorale genetische Vielfalt erschwert. Auch die anti-tumorale Immunantwort gilt als prognostischer Faktor und stellt einen möglichen Ansatzpunkt für innovative Therapiekonzepte dar. Jedoch ist die Heterogenität des Immuninfiltrates bisher nur unzureichend erforscht. Unsere Arbeit untersucht die Dynamik des Immuninfiltrats während der Tumorprogression erstmals in gepaarten Primär- und Rezidivtumoren des high-grade serösen Ovarialkarzinoms (HGSOC). Methodik: Wir untersuchten die Dichte CD3+, CD4+, CD8+ tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) und MHC1, 2 Expression in 113 gepaarten primären und rezidivierten HGSOCs immunhistochemisch an Tissue Microarrays (TMAs). Die TILs Quantifizierung erfolgte erstmals über eine neue, automatisierte Bildanalysesoftware (CD3 Quantifier), die im Rahmen dieser Arbeit validiert und weiterentwickelt wurde. Alle Patientinnen waren Teil des EU-finanzierten OCTIPS FP7 Projekts. Ergebnisse: Wir fanden eine signifikante Korrelation der TILs Dichte und MHC Expression zwischen Primär- und Rezidivtumor. Die anti-tumorale Immunantwort zeigte sich im Verlauf stabil, jedoch ergaben sich in einigen Tumoren Hinweise auf eine verstärkte Immunantwort im Rezidiv. Die meisten immunologischen Marker verloren im Rezidivtumor ihren prognostischen Wert. Schlussfolgerung: Die aufgeführten Ergebnisse zeigen eine homogene Immunantwort im Verlauf des HGSOC erstmals im Vergleich zwischen Primär- und Rezidivtumor. Dass eine erhöhte Immuninfiltration im Rezidiv nicht mit einer verbesserten Prognose einhergeht, lässt zudem vermuten, dass eine Effektivität der anti-tumoralen Immunantwort im Laufe der Tumorprogression nicht zwingend gegeben ist. Unsere Arbeit zeigt, dass eine Gewebeprobe des Primärtumors auch für die immunologische Untersuchung des Rezidivs verwendet werden könnte und somit Rückschlüsse auf das bislang nur unzureichend erforschte rezidivierte Ovarialkarzinom zulässt.

Introduction: Epithelial ovarian cancer (EOC) is associated with the highest mortality rate among all gynecological cancer. Poor prognosis is especially attributed to recurrent disease, which a majority of women develop, but which to date is only poorly understood. To make matters worse, EOC is known for a high intratumoral genetic variability that impedes an adequate therapeutic management. Apart from that, the anti-tumoral immune response is perceived as a pivotal prognostic factor and a potential base for immunotherapy. Still, research on the heterogeneity of intratumoral immunoinfiltration remains scant. In this study we analyze the dynamic of the intratumoral immune response during progression of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) and therefore compare paired tumor samples of primary and recurrent disease for the first time. Methods: We systematically analyzed the densities of CD3+, CD4+, CD8+ tumorinfiltrating lymphocytes (TILs) and MHC1, 2 expression by immunohistochemistry on tissue microarrays (TMAs) in 113 paired samples of primary and recurrent HGSOC. TILs quantifying was performed using a new automated software (CD3 Quantifier) for the first time. As part of this study the software was validated and further developed by comparative analyses. All patients had been included to the EU-funded OCTIPS FP7 project. Results: Our analysis revealed a correlation of TILs density and MHC expression between primary and recurrent HGSOC. The anti-tumoral immune response remained stable during tumor progression, however, part of the tumors showed an enhanced immunogenicity in recurrent tumors. Most of the immunological markers lost their prognostic impact in recurrent disease. Conclusion: We are the first ones to show a homogenous intratumoral immune response across primary and recurrent tumors in HGSOC. A higher anti-tumoral immune response was not associated with a better prognosis in recurrent tumor. Thus, we assume an immune response during tumor progression might not necessarily be effective. Our findings suggest that tissue samples of a primary lesion could also be used for the immunological analysis of the recurrent tumor. This would allow to gain further insights into the investigation of the so far poorly understood recurrent EOC.