Der Einfluss intermittierender präventiver Behandlung von Säuglingen mit Sulfadoxin-Pyrimethamin auf die Multiplizität der Infektion mit Plasmodium falciparum und deren Bedeutung als immunologischer Parameter beim Kleinkind

Abstract

Vorkehrungen zur Prävention von Malaria im Säuglingsalter laufen Gefahr, die Entwicklung der Semiimmunität und Prämunition negativ zu beeinflussen und so zu einem Anstieg der malariabedingten Morbidität nach Beendigung der Intervention zu führen. Prämunition stellt dabei den Schutz vor Superinfektionen mit P. falciparum dar, beruhend auf einer persistierenden, polyklonalen Infektion, die es dem Immunsystem über kreuzreagierende Antikörper erlaubt, neu auftretende Stämme zu kontrollieren bzw. abzuwehren. Das Ausmaß der Prämunition kann annähernd durch die Anzahl differenzierbarer Plasmodien-Genotypen (Multiplizität der Infektion - MOI) im Wirt bemessen werden. Studien haben gezeigt, dass dauerhafte Präventionsmaßnahmen im Kindesalter dazu führen, dass die MOI sinkt und postinterventionell zugleich die Malariainzidenz steigt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuartigen Präventionskonzepts, die intermittierende präventive Behandlung von Säuglingen (IPTi) mit Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP), auf die MOI beim Kleinkind zu untersuchen. Außerdem sollte analysiert werden, in welchem Zusammenhang die MOI in diesem Alter mit dem prospektiven Risiko für malariabedingte Morbidität stand. Grundlage für die Untersuchung waren zwei in den Jahren 2003 bis 2005 durchgeführte placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde IPTi-Studien in Tamale und im Afigya Sekyere District, Ghana, bei denen IPTi die Inzidenz der Malaria im ersten Lebensjahr um 33% bzw. um 21% reduzierte. Insgesamt wurden 2270 Säuglinge eingeschlossen, die im Alter von drei, neun und 15 Monaten eine therapeutische Dosis SP oder Placebo erhielten. Während der Studienzeit vom dritten bis zum 24. Lebensmonat erfolgten Nachuntersuchungen in monatlichen (in Afigya Sekyere) bzw. in dreimonatlichen (Tamale) Abständen. Die MOI wurde im 15. Lebensmonat, sechs Monate nach IPTi-2, ermittelt. Mittels einer Querschnittanalyse wurden die Einflussgrößen auf die MOI untersucht, und in einer Längsschnittanalyse wurden die MOI und das prospektive Risiko für nachfolgende Malariaepisoden und Anämien (Monat 15-24) miteinander in Beziehung gesetzt. P. falciparum Infektionen zeigten bei 15 Monate alten Kindern in Tamale mit = 2,28 eine im Vergleich zu Afigya Sekyere ( = 2,30) leicht erniedrigte MOI auf (P = 0,89). Ebenfalls leicht erniedrigt war in Tamale mit 69,0% der Anteil polyklonaler Infektionen gegenüber 70,5% in Afigya Sekyere (aOR = 0,90; 95% KI: 0,6 – 1,4). Bei den Studiengruppen ähnelte sich die MOI: Bei der SP-Gruppe lag der mittlere MOI- Wert bei = 2,25 und bei der Placebo-Gruppe bei = 2,33 (P = 0,55), der Anteil polyklonaler Infektionen belief sich bei der SP-Gruppe auf 69,7% und bei der Placebo-Gruppe auf 69,6% (aOR: 0,94; 95% KI: 0,6 – 1,5). Diese Beobachtungen blieben auch unter multivariater Berücksichtigung anderer Einflussfaktoren bestehen. Das prospektive Risiko für Malaria war beim Vorliegen einer P. falciparum Infektion im 15. Lebensmonat sowohl in Tamale (IDR = 1,48; 95% KI: 1,3 – 1,7), als auch in Afigya Sekyere (IDR = 1,87; 95% KI: 1,6 – 2,3) signifikant erhöht. Das Ausmaß des Risikozuwachses hing jedoch von der Multiplizität der Infektion ab. In Tamale lag das prospektive Malariarisiko polyklonal infizierter Kinder um 33% unter dem monoklonal infizierter (IDR = 0,67; 95% KI: 0,5 – 0,9). In Afigya Sekyere verhielt es sich entgegengesetzt, dort bedeutete eine polyklonale Infektion einen Risikozuwachs für zukünftige Malaria um 77% (IDR = 1,77; 95% KI: 1,3 – 2,5). Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass IPTi-SP in hochendemischen Gebieten keinen Einfluss auf die Multiplizität einer P. falciparum Infektion beim 15 Monate alten Kleinkind hat. Zugleich konnte dargestellt werden, dass - im Sinne der Prämunitionstheorie - sich in Folge einer polyklonalen Infektion die malariabedingte Morbidität erniedrigt. Der Grund für die entgegengesetzte Beobachtung in Afigya Sekyere erklärt sich möglicherweise über eine studienprotokollbedingte Reduktion tatsächlich stattgehabter Exposition der Kinder für P. falciparum Infektionen. Somit ist IPTi als Intervention zur Reduzierung der Malariamorbidität im Säuglingsalter auch unter Beachtung der Folgen für die Entwicklung der Prämunition zu befürworten. Weiter wird vor dem Hintergrund der hiesigen Studienergebnisse vorgeschlagen, MOI grundsätzlich als Parameter zu verwenden, um modifizierte IPTi-Konzepte oder andere Interventionen bei Säuglingen zur Malariakontrolle zu bewerten und die Langzeitfolgen für die Entwicklung der Prämunition abzuschätzen.

Antimalarial interventions in infancy may impair the development of immunity to malaria and of premunition in particular and thereby may increase the morbidity after extended prophylaxis. Premunition as reflected by a high multiplicity of infection (MOI) with *Plasmodium falciparum *(*P. falciparum*) conferring by at least partially cross-reactive and relatively short-lived immune mechanisms protects from subsequent malaria attacks and is considered to correlate with the degree of immunity in an individual. However, there is concern that antimalarial interventions in infants may reduce the MOI and delay the risk of malaria to older children. The aim of this study was to examine if IPTi with Sulfadoxin-Pyrimethamin (SP) affects MOI in children at this age and whether this influence differs with prospective endemicity. The study was based on two related, randomized, double-blind and placebo- controlled IPTi trials conducted in Tamale and in Afigya Sekyere district, Ghana, in the years 2003 to 2005, reducing malaria morbidity by 20% to 33% in the first year of life. 2270 children were recruited at three months of age and followed up actively in three-monthly (Tamale) or monthly (Afigya Sekyere) intervals, and passively, until 24 months of age. IPTi-SP or placebo was administered at ages 3, 9, and 15 months. MOI was assessed at 15 months of age, i.e., six months after they had received the second dose of IPTi-2. Known factors influencing MOI and potential confounders were tested in a cross- sectional survey. Furthermore in a longitudinal study MOI and the prospective risk (month 15-24) of malaria and anemia were assessed. At 15 months of age MOI was very similar for children who had received IPTi or placebo (means, 2.25 vs. 2.33; P = 0.55) as was the proportion of polyclonal infections (69.6% vs. 69.7%; P = 0.99). Adjusting for study site, current and prior malaria, parasite density, and season did not change this finding. The prospective risk of malaria was significantly increased for cases of *P. falciparum* infections at 15 months of age both in Tamale (IDR = 1,48; 95% KI: 1,3 � 1,7) and in Afigya Sekyere (IDR = 1,87; 95% KI: 1,6 � 2,3). However the extend of the increase of risk depended on MOI. In Tamale the prospective risk for malaria was 33% lower for children being infected polyclonaly than for children being infected monoclonaly (IDR = 0,67; 95% KI: 0,5 � 0,9). In Afigya Sekyere the results were antipodal: a polyclonal infection increased the risk for prospective malaria for 77% (IDR = 1,77; 95% KI: 1,3 � 2,5). The present study showed that IPTi-SP in holoendemic areas appears to have no impact on the MOI of up to the age of 15 months. At the same time the study showed that in succession of a polyclonal infection morbidity caused by malaria is reduced. Contrariousobservations in Afigya Sekyere might be explained by the reduction of actually occurred exposition to *P. falciparum* infections caused by a slightly different study protocol. Thus IPTi as an antimalarial intervention in infancy has to be recommended also under consideration of the development of immunity to malaria. Regarding the findings it is proposed furthermore to use MOI as a parameter to evaluate modified IPTi concepts or other antimalarial intervention in infancy and their long-term effects.