Korrelation von placental growth factor, vascular endothelial growth factor und soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 im Serum mit Tumorstadien und Prognose des hepatozellulären Karzinoms

Abstract

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die zweithäufigste krebsassoziierte Todesursache weltweit und entsteht meist auf dem Boden einer Leberzirrhose oder anderer Risikofaktoren wie der chronischen Hepatitis-B-Infektion oder der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung. Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 15% ist die Mortalität hoch, da es oft erst in späten Stadien zur Diagnose kommt. Neben den bekannten Stadieneinteilungen haben sich für eine individuelle Behandlungsstrategie bisher wenig prognostische und prädiktive Marker durchgesetzt. Angiogene Faktoren sind potentiell nicht-invasive Marker für das HCC, die Zirrhose und deren Fortschreiten und gleichzeitig mögliche Therapieziele. In der vorliegenden monozentrischen retrospektiven Studie untersuchten wir an 263 Patienten mit HCC den Einfluss klinischer und paraklinischer Parameter auf das Überleben. Wir bestimmten und verglichen in drei Kohorten (HCC (n=263), Zirrhose (n=82) und Kontrollprobanden (n=30)) drei Faktoren der Angiogenese: placental growth factor (PlGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) und soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 (sVEGFR-1). Der Überlebensmedian aller Patienten betrug 33 Monate. Transplantierte Patienten hatten das beste Outcome: Nach 20 Jahren Beobachtungszeit lebten noch über 60%. Patienten im Endstadium hatten ein Überlebensmedian von 4,5 Monaten. In der univariaten Analyse waren das höhere Alter, eine alkoholbedingte Lebergrunderkrankung, die Anzahl und Größe der Läsionen, höhere Tumorstadien nach BCLC1, CLIP1, Okuda1 und TNM1 sowie höhere Werte für Alphafetoprotein (AFP)1, VEGF und sVEGR-1 signifikant mit einem kürzeren Überleben assoziiert. Patienten, die im Intermediärstadium aggressiver behandelt wurden, hatten ein signifikant längeres Überleben. VEGF hatte einen annähernd signifikanten unabhängigen Einfluss. Im Vergleich der drei Kohorten hatten die Kontrollprobanden höhere PlGF, VEGF und sVEGFR-1-Werte als HCC- und Zirrhosepatienten (Mittelwerte in pg/mL für PlGF: Kontrollen: 9,68/ Zirrhose: 3,48/ HCC: 5,26; für VEGF: Kontrollen: 300,36/ Zirrhose: 241,57/ HCC: 224,37; für sVEGFR-1: Kontrollen: 189,81/ Zirrhose: 60,27/ HCC: 122,32). Die PlGF-Werte fielen in allen Kohorten insgesamt sehr niedrig aus. Im Vergleich von Patienten mit HCC und Zirrhosepatienten konnte sVEGFR-1 signifikant zwischen beiden Gruppen unterscheiden (AUC: 0,78, p<0,0001). AFP schnitt mit einer Sensibilität und Spezifität von 73,8% und 90,2% besser ab. sVEGFR-1-Werte stiegen signifikant mit fortschreitendem Tumorstadium an, VEGF-Werte signifikant mit dem Zirrhosestadium. Eine starke Korrelation der Marker gab es nicht. In unserer Studie hatten VEGF und sVEGFR-1 eine prognostische Aussagekraft. Wir konnten nicht bestätigen, dass die drei Marker zur Diagnose einer Zirrhose oder eines HCC geeignet sind oder zusätzlichen Nutzen zu AFP bringen. Vielmehr könnten sie als individuelle, nicht-invasive Verlaufsparameter zusätzlich zu bekannten klinischen und paraklinischen Markern begriffen werden.

The hepatocellular carcinoma is the second most frequent cancer related cause of death worldwide. It is usually a complication of a cirrhosis of the liver or of other risk factors such as a chronical hepatitis B infection or the non-alcoholic fatty liver disease. Being often diagnosed only at a late stage, mortality is very high (15 % 5-year-survival-rate). Besides the common staging systems, no further prognostic or predictive markers for an individually adapted treatment have been established. Angiogenic factors are potentially non-invasive markers for (the progression of) HCC and cirrhosis and at the same time possible therapy objectives. The retrospective study at hand investigated a cohort of 263 HCC patients and the influence of clinical and paraclinical parameters on their survival. We determined and compared three factors of angiogenesis (PlGF, VEGF and sVEGFR-1) within the HCC cohort (n=263), a cohort of cirrhosis patients (n=82) and a cohort of healthy probands (n=30). The overall median survival amounted to 33 months. Transplanted patients had the best out-come: more than 60% were still alive after 20 years of observation. End-stage patients had a median survival of 4.5 months. The univariate analysis showed that higher age, alcohol-related liver disease, number and size of lesions, higher tumor stage (with respect to BCLC, CLIP, Okuda and TMN staging systems) as well as higher values of AFP, VEGF and sVEGFR-1 were connected statistically significantly to shorter survival. Patients treated aggressively during intermediary stage survived statistically significantly longer. VEGF had an approximately in-dependent influence on survival. Healthy probands had higher PlGF, VEGF and sVEGFR-1 values than HCC- and cirrhosis patients (mean values in pg/mL: for PLGF: healthy: 9,68/ cirrhosis: 3,48/ HCC: 5,26; for VEGF: healthy: 300,36/ cirrhosis: 241,57/ HCC: 224,37; for sVEGFR-1: healthy: 189,81/ cirrhosis: 60,27/ HCC: 122,32). PlGF values were overall very low. sVEGFR-1 distinguished significantly between HCC and cirrhosis patients (AUC: 0.78, p<0.0001). AFP performed better (sensitivity: 73.8%, specificity: 90.2%). sVEGFR-1 values significantly increased with higher tumor stage, VEGF with higher cirrhosis stage. The correlation between the markers was not strong. Our study indicated a prognostic value of VEGF and sVEGFR-1. However, we could not con-firm any further benefit for cirrhosis or HCC diagnosis particularely compared to and combi-ned with AFP. They may rather be used as individual and non-invasive follow-up parameters in addition to known clinical and paraclinical markers.