Synthese und pharmakologische Testung potentieller PPARγ-Agonisten ausgehend von Telmisartan

Abstract

Das Metabolische Syndrom ist eine multidimensionale Erkrankung mit äußerst heterogener Symptomatik für deren umfassende Therapie Patienten in der Regel mehrere verschiedene Arzneistoffe einnehmen müssen. Im Hinblick auf Compliance und Verträglichkeit ist die Entwicklung eines Arzneistoffes für die gleichzeitige Behandlung mehrerer Symptome ein wichtiges Ziel in der medizinischen Forschung. In diesem Zusammenhang haben sich die Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptoren als ein vielversprechendes Forschungsobjekt herausgestellt. Ein geeignetes Wirkprofil verspricht man sich insbesondere von SPPARγMs und von dual- bzw. pan-PPAR-Agonisten. Der Angiotensin-II-Rezeptor-Typ-1-Antagonist Telmisartan hat sich bereits in früheren Untersuchungen als partieller PPARγ-Agonist mit modulierenden Eigenschaften (SPPARγM) herausgestellt. In der vorliegenden Arbeit wurden ausgehend von dem für die PPARγ-Aktivierung essentiellen Grundgerüst (4' [(2 -Propyl-1H-benz[d]imidazol-1-yl)methyl]-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure) unterschiedliche Verbindungen entwickelt und erfolgreich synthetisiert. Die strukturellen Veränderungen wurden sowohl an den Resten in Position 1 und 2 als auch direkt an Position 3 des Benz[d]imidazols vorgenommen. Zur Ermittlung der potentiellen agonistischen Aktivität an PPARγ wurden die synthetisierten Verbindungen in zwei etablierten in vitro Testsystemen eingesetzt. Die pharmakologischen Untersuchungen haben ergeben, dass der Austausch der Carbonsäure in Position 2 des Biphenyl-Systems durch ein Carbamid oder Carbonitril mit einem deutlichen Aktivitätsverlust einhergeht. Bei einer Veränderung der Carbonsäure-Position am Biphenyl-System von Position 2 zu Position 3 war ebenfalls ein leichter Aktivitätsverlust zu beobachten. Die Verbindung mit der Carbonsäure in Position 4 zeigte dagegen eine dem essentiellen Grundgerüst vergleichbare PPARγ-Aktivierung. Desweiteren konnte festgestellt werden, dass durch die Einführung räumlich großer Substituenten in Position 2 des Benz[d]imidazols ein Übergang von partiellem zu vollem Agonismus stattfindet. Der Austausch des Benz[d]imidazols durch ein Benzo[d]thiazol und der damit einhergehende Verlust des aromatischen Charakters führte zu einer reduzierten Aktivität. Die entsprechende Indol- verbindung zeigte eine dem essentiellen Grundgerüst vergleichbare PPARγ- Aktivierung. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern zum einen neue Einblicke in das Liganden-bindungsverhalten von PPARγ und bilden gleichzeitig eine Grundlage in der Entwicklung potentieller Wirkstoffe für die Therapie des Metabolischen Syndroms.

Metabolic syndrome is a multidimensional disorder with extremely heterogeneous symptoms so that for comprehensive treatment patients usually have to take a number of different drugs. In terms of compliance and compatibility, the development of a drug for the simultaneous treatment of multiple symptoms is an important goal in medical research. In this context the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) have emerged as a promising object of research. In particular, selective PPAR modulators (SPPARMs) and dual- or pan- PPAR agonists exhibit a suitable pharmacological profile. Previously, the Angiotensin II receptor type 1 antagonist telmisartan was identified as a partial PPARγ agonist with modulating activation profile. In the present study, several different compounds were developed und successfully synthesised based on a chemical scaffold (4'-[(2-Propyl-1H- benzo[d]imidazole-1-yl)methyl]-1,1'-biphenyl-2-carboxylic acid) that was found to be the essential structure part of telmisartan for PPARγ activation. The structural modifications were performed on the moieties in position 1 and 2 and directly on position 3 of the benzimidazole. The synthesised compounds were investigated in two established in vitro assays, and these pharmacological studies have revealed that an exchange of the carboxyl group in position 2 of the biphenyl structure by either a carbamide or a carbonitrile moiety leads to a significant loss of activity. An alteration in the position of the carboxyl group within the biphenyl system from position 2 to position 3 was also accompanied by a slight loss of activity whereas the compound with the carboxyl group in position 4 of the biphenyl moiety exhibited PPARγ-activation comparable to the basic scaffold mentioned above. Furthermore it was found that due to the introduction of spatially large moieties in position 2 of the benzimidazole a transition from partial to full agonism occurs. Replacement of the benzimidazole by a benzo[d]thiazole and the accompanying loss of the aromatic character led to reduced activation. The corresponding indole derivative caused activation similar to the basic scaffold. The results of this structure activity relationship study deliver new insight into the ligand binding behavior of PPARγ and provide a basis for the development of potential drugs for treatment of metabolic syndrome.