Vergleich der Einflussnahme herzinsuffizienzbedingter sowie tumorassoziierter Kachexie auf Parameter der kardialen Morphologie und Funktion im Rattenmodell

Abstract

In der vorliegenden Dissertation wurden die Induktion und Progression der Kachexie sowie deren Auswirkungen auf die Herzmorphologie und –funktion in dem AH-130 Yoshida Hepatoma Modell (Tumormodell) mit dem LAD-Modell (Myokardinfarktmodell) in jungen männlichen Ratten miteinander verglichen. Danach erfolgte eine kardiovaskuläre Behandlung von mit AH-130 Yoshida Hepatoma Zellen inokulierten Ratten. Als letztes wurden Daten bezüglich der Herzmorphologie von kachektischen Tumorkachexiepatienten analysiert. Dabei ergaben sich folgende Erkenntnisse: 1) Vergleich von tumorassoziierter Kachexie (AH-130 Yoshida Hepatoma Modell) mit kardialer Kachexie (Myokardinfarktmodell): • Während Tumortiere frühzeitig eine Kachexie, gekennzeichnet durch Verlust von Fettmasse und Skelettmuskelmasse, aufwiesen, entwickelten die Infarkttiere keine Kachexie. Bei den Tumortieren zeigte sich insbesondere auch eine Atrophie der Organe, vor allem des Myokards. • Desweiteren war die Entwicklung einer kardialen Dysfunktion in den Tumortieren feststellbar, die sich durch verschlechterte echokardiographische Parameter wie zum Beispiel dem Schlagvolumen, der Verkürzungsfraktion und dem Herzminutenvolumen äußerte. Auch der Blutdruck und die Erregungsleitung im Herzen nahmen durch Tumorinokulation ab. Biomarker bestätigten die Schädigung des Herzens sowie ventrikuläres Remodelling. Die Infarkttiere wiesen aufgrund der induzierten Herzinsuffizienz Ödeme auf. Ferner kam es durch die Infarktinduktion zu einer Zunahme des Herzgewichtes, einer Dilatation des Ventrikels und es zeigte sich ein Trend hinsichtlich einer Erhöhung der Herzrate. Im Gegensatz dazu nahmen der ventrikuläre Diameter und die Herzrate in den Tumortieren ab, wodurch sich diese Kardiomyopathie von einer klassischen Herzinsuffizienz unterschied. • Die Analyse des Herzgewebes zeigte eine Zunahme von Apoptose, Autophagie und der Ubiquitin-Proteasomaktivität in den Tumortieren. Ferner wiesen diese Tiere eine reduzierte anabole Signaltransduktion auf. Hingegen wurden durch Infarktinduktion Hypertrophie- vermittelnde Signalwege induziert. 2) Behandlung von Tumortieren (AH-130 Modell) mit kardiovaskulären Medikamenten: • Der spezifische β1-Blocker Bisoprolol (5mg/kg/d) oder der Aldosteronantagonist Spironolacton (50mg/kg/d) konnten das Überleben von Tumortieren verlängern, während der unspezifische β-Blocker Carvedilol (30mg/kg/d) oder der ACE- (Angiotensin-konvertierendes- Enzym)-Inhibitor Imidapril (0,4mg/kg/d) keinen positiven Effekt auf das Überleben zeigten. • Bisoprolol oder Spironolacton konnten den Verlust von Skelettmuskelmasse, Fettmasse und des linksventrikulären Gewebes verringern. Die Behandlung mit Spironolacton führte sogar zu einer Zunahme der linksventrikulären Masse und zu einer verbesserten Herzfunktion. Imidapril konnte zwar den Verlust von Körpergewicht verhindern, jedoch hatte es keinen Einfluss auf die in Tumortieren verschlechterte Herzfunktion. Carvedilol konnte weder die Kachexie mildern, noch die Kardiomyopathie verhindern. • Bisoprolol oder Spironolacton konnten den Katabolismus reduzieren und den Anabolismus in den Tumortieren steigern, Carvedilol und Imidapril hingegen nicht. 3) Analyse von humanen Daten kachektischer Tumorpatienten: • Die Ergebnisse zeigten eine Atrophie des Herzens mit Abnahme der Hinterwandstärke und Fibrose. Erhöhtes BNP ließ eine Schädigung des Myokards vermuten. Die Daten deuten auf eine eventuell verschlechterte Herzfunktion hin.

In this dissertation the induction and progression of cachexia and its impact on the heart were investigated and compared in a tumor model (AH-130 Yoshida Hepatoma) and a myocardial infarction model (LAD) in young male rats. In AH-130 study the treatment of tumor-bearing rats with cardiovascular drugs was made. The analysis of cardiac data of cachectic cancer patients was presented in this research as well. The following scientific findings were shown: 1) Comparison of a cancer cachexia model (AH-130 Yoshida Hepatoma) with an cardiac cachexia model (myocardial infarction): • While tumor animals developed a real cachexia characterized by a loss of fat mass and skeletal muscle mass, infarct animals did not. Tumor animals had also atrophic organs, especially the heart. • Tumor animals showed a myocardial dysfunction visible by echocardiographic parameters like stroke volume, fractional shortening and cardiac output. Blood pressure and repolarization decreased in the heart due to the tumor inoculation. Biomarkers confirmed the damage of the heart and ventricular remodeling. Infarct animals developed heart failure induced edema. In addition, myocardial induction led to a gain of heart weight, dilatation of the ventricle and there was a trend to an increase of the heart rate. In contrast the ventricular diameter and the heart rate decreased in tumor- bearing rats distinguishing this cardiomyopathy from classical heart failure. • Analysis of the heart revealed more apoptosis, autophagy and a higher ubiquitin proteasome activity in the tumor animals. Furthermore, these animals showed a reduced anabolic signaling. In contrast myocardial infarction induced hypertrophic signaling. 2) Treatment of tumor-bearing rats with cardiovascular drugs (AH-130): • The specific β1-blocker bisoprolol (5mg/kg/d) or the aldosterone antagonist spironolactone (50mg/kg/d) showed an increase in the survival of tumor-bearing animals, while the unspecific β-blocker carvedilol (30mg/kg/d) or the angiotensin- converting-enzyme inhibitor imidapril (0,4mg/kg/d) showed no positive effect. • Bisoprolol or spironolactone could prevent the loss of skeletal muscle mass, fat mass and left ventricular tissue. Treatment with spironolactone increased the left ventricular mass and led to an improved heart function. Imidapril inhibited the loss of body weight, but had no effect on the impaired heart function in tumor-bearing animals. Carvedilol could neither attenuate the cachexia nor the cardiomyopathy. • Bisoprolol or spironolacton reduced the catabolism and increased anabolism in Tumor-bearing animals, but carvedilol or imidapril did not. 3) Analysis of heart data of cachectic cancer patients: • The results revealed atrophy of the heart with a reduced posterior wall and elevated fibrosis. Higher BNP supposed a damaged heart. These data may indicate an impaired heart function of cachectic cancer patients.