Kraftentwicklung und deren Weiterleitung an die extrazelluläre Matrix sind die wesentlichen Aufgaben der Herzmuskelzelle. Ein Defizit in einem der Bestandteile dieses Prozesses führt zu kardialem Remodeling und zur Herzinsuffizienz. Wir konnten erstmals das normale Muster der Genexpression der Isoforme von Troponin I im menschlichen Myokard während der fetalen und postnatalen Entwicklung bestimmen. Veränderungen in der Troponin I-Genexpression trugen nicht zur verminderten myokardialen Kontraktilität bei herzinsuffizienten Patienten, unter anderem bei Patienten mit Kardiomyopathien, bei. Damit konnte gezeigt werden, dass die Reexpression fetaler Isoforme sarkomerer Proteine bei der Entwicklung der Herzinsuffizienz kein generell gültiger Mechanismus ist. Zur Ermittlung der genetischen Ursache von Kardiomyopathien wurden genomweite Kopplungsanalysen in Familien mit einem großen Stammbaum über mehrere Generationen durchgeführt. Es wurde ein neuer Genlokus auf Chromosom 10q25-q26 für dilatative Kardiomyopathie (DCM) identifiziert. Wir untersuchten die molekulargenetischen Ursachen der linksventrikulären Noncompaction des Myokards (LVNC), einer seltenen primären Kardiomyopathie, die auf eine embryonale Entwicklungsstörung des Myokards zurückzuführen ist. Wir konnten zeigen, dass es eine autosomal dominante Form der LVNC mit Beginn der Symptomatik der Herzinsuffizienz im Erwachsenalter gibt. In unseren Arbeiten wurde außerdem die genetische Ursache der LVNC in der Familie LVNC-105 mit autosomal dominanter Vererbung untersucht und ein neuer Genlocus auf auf Chromosom 11p15 gefunden. Weiterhin wurden in einem großen Kollektiv von erwachsenen LVNC-Indexpatienten Kandidatengenanalysen durchgeführt. Die hypertrophe (HCM) und die dilatative Kardiomyopathie (DCM) können durch Mutationen in verschiedenen Genen, die für sarkomere Proteine kodieren, ausgelöst werden. Die LVNC weist in einigen Fällen phänotypische Überlappungen mit der HCM und DCM auf. Erstmals wurden 6 Gene, die für sarkomere Proteine kodieren und als Krankheitsgene für HCM und DCM bekannt sind, untersucht. Es wurden Mutationen in einem großen Anteil der LVNC- Indexpatienten (17%) in ß-Myosin Heavy Chain (MYH7), kardialem α-Actin (ACTC) und kardialem Troponin T (TNNT2) identifiziert. MYH7 war mit einem Anteil von 13% das häufigste Krankheitsgen und die Mutationen in MYH7 lagen vorwiegend in der ATP-Bindungsstelle, die für die Kraftentwicklung des Kardiomyozyten eine wesentliche Rolle spielt. Die LVNC gehört damit zum diversen Spektrum der Kardiomyopathien, die durch Defekte in Genen, die für sarkomere Proteine kodieren, hervorgerufen werden. Unsere Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass unterschiedliche Phänotypen bei Kardiomyopathien auf eine gemeinsame molekulare Ätiologie zurückzuführen sind. Die sarkomeren Proteine sind nicht nur für die normale Funktion des Herzens von wesentlicher Bedeutung, sondern scheinen auch auch eine wichtige Rolle in der myokardialen Morphogenese während der embryonalen Entwicklung zu spielen.
Generation of contractile force and its transmission to the extracellular matrix are major functions of heart cells. A deficit in one of the components of this process leads to cardiac remodeling and heart failure. We determined the expression pattern of Troponin I isoforms in human myocardium during fetal and postnatal development. Alterations in Troponin I isoform content do not contribute to the altered contractile characteristics of the failing ventricle in humans, e.g. in patients with cardiomyopathy. We could demonstrate that the re-expression of fetal isoforms of sarcomere proteins does not represent a general mechanism in the process of heart failure. To investigate the genetic causes of cardiomyopathies we performed genome-wide linkage analyses in large pedigrees involving several generations. A novel locus for dilated cardiomyopathy was identified on chromosome 10q25-q26. Left ventricular noncompaction of the myocardium (LVNC) is a rare primary cardiomyopathy that is supposed to result from an arrest in embryonic development. We analyzed the molecular genetics of the disease. A major type of LVNC was shown to be transmitted with an autosomal dominant mode of inheritance with symptoms of heart failure typically beginning in adulthood. In family LVNC-105 with autosomal dominant inheritance a novel genetic locus on chromosome 11p15 was identified. In a large cohort of adult index-patients with LVNC mutation analyses of candidate genes was performed. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and dilated cardiomyopathy (DCM) can be caused by mutations in genes encoding for sarcomere proteins. LVNC shows phenotypic overlap with HCM and DCM. Six genes that encode for sarcomere proteins and are known to cause HCM and DCM were screened for mutations. Mutations were found in a significant proportion of index-patients with LVNC (17%), in ß-myosin heavy chain (MYH7), cardiac α-actin (ACTC) and in cardiac troponin T (TNNT2). MYH7 was the most frequent disease gene with a proportion of 13%. Mutations in MYH7 resided predominantly in the ATP-binding site of the molecule that plays a major role in the force generation of the cardiomyocyte. We conclude that LVNC is within the diverse spectrum of cardiac morphologies triggered by sarcomere protein gene defects. Our findings support the hypothesis that there is a shared molecular etiology of different cardiomyopathic phenotypes. Sarcomere proteins are not only important for normal myocardial function but also play a role in myocardial morphogenesis during embryonic development.
