Veränderungen im Spurenelementhaushalt bei Neugeborenen mit konnatalen bakteriellen Infektionen: der Kupfer/Zink-Koeffizient als ein neuer Biomarker bei Neugeborenen mit Early-Onset-Infektionen

Abstract

Hintergrund: Kupfer (Cu) und Zink (Zn) sind essentielle Spurenelemente, die eine wichtige Rolle für die menschliche Gesundheit und insbesondere das Immunsystem und eine regelrechte Entwicklung spielen. Ein Cu- und/oder Zn-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für Infektionskrankheiten zur Folge. Akute Infektionen führen wiederum zu Veränderungen im Spurenelementhaushalt bei erwachsenen Menschen und Tieren. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der konnatalen bakteriellen Infektionen auf die Plasma-Cu- und -Zn-Konzentrationen sowie den Cu/Zn-Koeffizienten als potentielle diagnostische Marker untersucht.

Methodik: Es wurde eine prospektive Fall-Kontroll-Studie auf den neonatologischen Stationen der Charité - Universitätsmedizin Berlin durchgeführt. Ein positives Votum der Ethikkommission lag vor. Eine Infektion wurde als das Auftreten mindestens eines klinischen Zeichens in Verbindung mit dem laborchemischen Nachweis einer Inflammation definiert. Für die Messungen wurden ausschließlich Restblutproben aus der Routinediagnostik verwendet. Die Plasma-Cu- und -Zn-Konzentrationen wurden mittels Röntgenfluoreszenzspektroskopie und das Plasma-Ceruloplasmin (CP) mittels Western Blot bestimmt.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 21 Neugeborene mit Infektion und 23 Neugeborene aus der Kontrollgruppe in die Auswertung eingeschlossen. Die Plasma-Cu-Konzentration aller Neugeborenen betrug am Tag der Geburt (Tag 1) 522,8 [387,1 – 679,7] μg/L (Median [Interquartilbereich]) und die Plasma-Zn-Konzentration 1642,4 ± 438,1 μg/L (Mittelwert ± Standardabweichung). In der Kontrollgruppe korrelierten Cu und Zn signifikant positiv mit dem Gestationsalter. Dieser Zusammenhang bestand bei Neugeborenen mit Infektion nicht. Cu und CP korrelierten signifikant positiv miteinander an Tag 1 bei allen Neugeborenen und an Tag 3 bei Neugeborenen mit Infektion. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Plasma-Cu-Konzentration zwischen der Infektions- und der Kontrollgruppe. Bei Neugeborenen mit Infektion zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Plasma-Cu-Konzentration von Tag 1 zu Tag 3. Die Plasma-Zn-Konzentration war signifikant niedriger bei Neugeborenen mit Infektion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der Cu/Zn-Koeffizient war in der Infektionsgruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Bei Neugeborenen mit Infektion zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Plasma-Cu, -Zn, oder dem Cu/Zn-Koeffizienten mit dem Interleukin-6 an Tag 1. Cu und der Cu/Zn-Koeffizient an Tag 1 und Tag 3 korrelierten signifikant positiv mit dem C-reaktiven Protein an Tag 3.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Pilotstudie weisen darauf hin, dass konnatale bakterielle Infektionen starke Disruptoren des Spurenelementhaushaltes bei Neugeborenen sind. CP war ein geeigneter Biomarker für den Plasma-Cu-Status bereits in den ersten Tagen nach der Geburt. Der niedrige Zn-Status der Neugeborenen mit Infektion könnte sowohl ein Risikofaktor für Infektionserkrankungen, als auch eine Folge der Inflammation sein. Der Cu/Zn-Koeffizient verbindet die gegensätzlichen Veränderungen der Spurenelemente während der Inflammation und ist ein möglicher neuer Biomarker für konnatale Infektionen.

Background: Copper (Cu) and zinc (Zn) are trace elements essential for human health, in particular for the immune system and regular development. Deficiencies result in higher susceptibility to infectious diseases, while acute infections lead to altered trace element homeostasis in humans and animals. In the present work, the impact of connatal bacterial infections on plasma Cu, Zn and the Cu/Zn ratio as potential diagnostic markers were investigated.

Methods: A prospective observational case-control study was conducted on neonatal wards of the Charité - Universitätsmedizin Berlin after approval from the local ethics committee. An infection was defined as the presence of at least one clinical sign of infection combined with laboratory evidence for inflammation. Using residual blood volumes from routine analyses, plasma Cu and Zn concentrations were measured by total reflection X-ray fluorescence spectroscopy and plasma ceruloplasmin (CP) by Western blot analysis.

Results: In total, 21 infected and 23 control newborns were included for final analysis. The plasma Cu concentration of all neonates at birth (day 1) was 522.8 [387.1 – 679.7] μg/L (median [interquartile range]) and the plasma Zn concentration 1642.4 ± 438.1 μg/L (mean ± standard deviation). Cu and Zn were positively correlated with gestational age in the control, but not in the infection group. Cu and CP showed a positive correlation on day 1 in all newborns and on day 3 in infected neonates. There was no significant difference between the plasma Cu concentrations in the infection and the control group. In the infection group Cu increased significantly from day 1 to day 3. Zn was significantly lower in infected than in control neonates. The Cu/Zn ratio was significantly higher in the infection compared with the control group. In infected neonates there was no significant correlation of the plasma Cu, Zn or the Cu/Zn ratio with interleukin 6 on day 1. Cu and the Cu/Zn ratio on day 1 and day 3 correlated positively with C-reactive protein on day 3.

Conclusion: The pilot study indicates that connatal bacterial infections disrupt the newborn’s trace element homeostasis. CP may serve as a suitable biomarker of plasma Cu status already in the first days of life. The low Zn status of infected neonates may be both a risk factor contributing to the infection susceptibility and a consequence of the inflammation. The Cu/Zn ratio combines the opposite alterations of the micronutrients upon inflammation and may constitute a possible new biomarker of connatal infections.