Strategies for early detection and therapy in mouse models of Alzheimer’s disease and CADASIL: a correlation of histopathology, behavioral assays and biomechanics

Abstract

The neurological diseases Morbus Alzheimer (AD) and Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) both currently lack reliable early diagnostic methods. However, a diagnosis of the diseases before the onset of clinical symptoms is essential for timely intervention. Presymptomatic histopathologies include the deposition of amyloid ß or the degeneration of brain-supplying blood vessels and white matter (CADASIL) and lead to changes in the hippocampal tissue. A correlation of these changes with early cognitive and psychosocial symptoms and biomechanical tissue changes detectable by magnetic resonance elastography (MRE) was made here to evaluate aforementioned alterations as new early diagnostic markers. At the same time, the therapeutic effect of physical activity and a stimulating environment was investigated. In order to assess the learning and memory performance as well as behavioral and psychological symptoms of dementia, various behavioral tests were carried out in Study I using the AD mouse model APP23. These were correlated with hippocampal neuronal proliferation and survival rates. In Study II, hippocampal tissue biomechanics were assessed in APP23 using MRE and compared with histological changes in the hippocampus. Furthermore, in both studies the influence of an enriched environment (EE) as a therapeutic option was investigated. For this purpose, the animals were kept in either standard or EE cages until the analysis was performed at one of three different early disease stages. In Study III, mice with overexpressed wild type Notch3 (TgN3WT) and mice with a CADASIL mutation (TgN3R169C) were exposed to the above environments or a running wheel (RUN) to evaluate the influence of an enriched environment and physical activity on neurogenesis and the survival of neurons. Study I showed for the first time a correlation between early deficits in learning and memory, psychological symptoms and changes in hippocampal neurogenesis. A curative effect of EE was observed. In Study II, EE could not counteract the decrease in hippocampal cell count and viscosity, i.e. cellular cross-linking. In addition, MRE showed an early reduction in cell density as a reduction in elasticity, which however increased during the course of the disease due to the intracellular deposition of Aß. In the CADASIL model (Study III) neurogenesis was neither stimulated by RUN nor EE. Overall, a correlation of histopathological and tissue-mechanical changes in the course of AD can be observed, which is also reflected in cognitive and psychosocial changes. EE constitutes an early treatment option but has not been shown to effectively improve histopathological alterations in CADASIL.

Die neurologischen Erkrankungen Morbus Alzheimer (AD) und Cerebrale Autosomal Dominante Arteriopathie mit Subkortikalen Infarkten und Leukoenzephalopathie (CADASIL) eint das Fehlen zuverlässiger diagnostischer Früherkennungsmethoden. Eine Diagnose der Krankheiten bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome ist jedoch essentiell für eine rechtzeitige Intervention. Präsymptomale Histopathologien beinhalten die Ablagerung von Amyloid ß bzw. eine Degeneration der hirnversorgenden Gefäße und der weißen Substanz (CADASIL) und führen zu Veränderungen des hippocampalen Gewebes. Eine Korrelation dieser Veränderungen mit kognitiven und psychosozialen Frühsymptomen und biomechanischen Gewebeveränderungen mittels Magnetresonanzelastographie (MRE) wurde hier vorgenommen, um eben genannte als neue frühdiagnostische Marker zu evaluieren. Gleichzeitig wurde der therapeutische Effekt physischer Aktivität und einer reizreichen Umgebung untersucht. Zur Erfassung der Lern- und Gedächtnisleistung sowie Verhaltens- und psychischen Symptome von Demenz wurden in Studie I verschiedene Verhaltenstests im AD-Mausmodell APP23 durchgeführt. Diese wurden mit hippocampaler Neuronenproliferation und -überlebensrate korreliert. In Studie II wurde in APP23 die hippocampale Gewebebiomechanik mittels MRE erfasst und mit histologischen Veränderungen im Hippocampus abgeglichen. Weiterhin wurde in beiden Studien der Einfluss einer reizreichen Umgebung (Enriched Environment, EE) als Therapieoption untersucht. Hierfür wurden die Tiere bis zur Analyse an drei unterschiedlichen frühen Krankheitsstadien entweder in Standard- oder EE-Käfigen gehalten. In Studie III wurden Mäuse mit überexprimiertem Wildtyp Notch3 (TgN3WT) und solche mit einer CADASIL-Mutation (TgN3R169C) den o.g. Umgebungen oder einem Laufrad (RUN) ausgesetzt, um den Einfluss einer reizreichen Umgebung und physischer Aktivität auf die Neurogenese und das Überleben der Neuronen zu evaluieren. Studie I zeigte erstmals eine Korrelation zwischen frühzeitig auftretenden Defiziten in Lern- und Gedächtnisleistung, psychischer Symptomatik und Veränderungen der hippocampalen Neurogenese. Ein kurativer Effekt durch EE war hierbei zu beobachten. In Studie II konnte EE nicht einer Abnahme hippocampaler Zellzahl und Viskosität, d.h. sinkender zellulärer Vernetzung, entgegenwirken. Zudem zeigte sich in der MRE eine frühzeitig verringerte Zelldichte als Reduktion der Elastizität, welche jedoch im Rahmen der intrazellulären Ablagerung von Aß im Krankheitsverlauf anstieg. Im CADASIL Modell (Studie III) blieb eine Stimulation der Neurogenese durch RUN und EE aus. Insgesamt ist eine Korrelation von histopathologischen und gewebemechanischen Veränderungen im Krankheitsverlauf von AD festzustellen, welcher sich auch in kognitiven und psychosozialen Veränderungen widerspiegelt. EE stellt hierbei eine frühzeitige Therapieoption dar, die allerdings im Rahmen von CADASIL die histopathologischen Veränderungen nicht positiv beeinflussen konnte.