Prognostische Relevanz von p53 und den Mismatch Repair Genen MLH1 und MSH2 beim kolorektalen Karzinom und deren Bedeutung für den Benefit einer adjuvanten Therapie

Abstract

Einführung: Es gibt in der Literatur widersprüchliche Angaben zum prognostischen Wert des Tumorsuppressorgens p53 und der MMRG beim kolorektalen Karzinom. Es gibt zudem nur wenige Studien, die zusätzlich den Mutationsstatus von p53 berücksichtigten. Das Ziel dieser Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Proteinexpression von p53, MLH1 und MSH2 und klinischen bzw. histopathologischen Parametern sowie dem rezidivfreien und Gesamtüberleben von Patienten mit kolorektalen Karzinomen als auch deren Bedeutung für die adjuvante Therapie zu evaluieren. Zusätzlich berücksichtigten wir dabei auch den p53-Mutationsstatus. Material und Methoden: Es wurden Nachsorgedaten von 125 Patienten mit sporadischem kolorektalen Karzinom im Stadium II-III nach UICC erfasst, die im Zeitraum von 1995-2001 in der Chirurgischen Klinik I des Campus Benjamin Franklin der Charité Universitätsmedizin Berlin behandelt worden sind. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 51,8±2,5 Monate. Die Proteinexpression der Gene wurde mittels Immunhistochemie an den Tumorblöcken der Patienten untersucht. Der p53-Mutationsstatus wurde über Kenntnis von p53- und p21-Expressionsstatus ermittelt. Die Berechnung der Überlebenszeiträume erfolgte mit der Kaplan Meier Methode. Ergebnisse: Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 64% (±4,7%), die rezidivfreie Überlebensrate ergab 62% (±4,8%). Die Auswertung der immunhistochemischen Expressionsanalyse des Tumorsuppressorgens p53 zeigte eine Verteilung von 63,2% p53-positiven Patienten. Indirekt konnte bei 68,1% der Tumoren auf eine p53-Mutation geschlossen werden. Bei der Untersuchung von MLH1 zeigte sich in 90,5% von MSH2 in 95,7% eine positive Expression. Patienten, die eine positive p53-Expression aufwiesen, hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als p53-negative (83,4±4,9 vs. 60,3±5,1 Monate, p=0,048). Bei Tumoren mit mutiertem p53 war sowohl das Gesamtüberleben (94,5±5,0 Monate vs. 58,2±8,7 Monate, p<0,0001) als auch das rezidivfreie Überleben (86,5±6 Monaten vs. 51,5±8,5 Monaten, p=0,003) signifikant besser als bei Tumoren mit dem p53-Wildtyp-Status. Die MLH1-positiven Patienten hatten ein besseres rezidivfreies Überleben im Vergleich zu MLH1-negativen Patienten (77,2±4,5 Monate vs. 40,6±10,8 Monate, p=0,02). Eine Subgruppenanalyse zeigte eine signifikante Koinzidenz zwischen dem MMRG-Status und dem p53-Expressionsstatus, die Kombination MMRG+/p53+ lag mit 57,9% am häufigsten vor (p=0,046) und zeigte im Vergleich zu den anderen Gruppen einen Trend zum längeren Gesamtüberleben (p=0,066). Der Expressions- bzw. Mutationsstatus von p53 und der Expressionsstatus der Mismatch Repair Gene MLH1 und MSH2 hatten keine Bedeutung für das Ansprechen auf die adjuvante Therapie. Schlussfolgerung: Als prognostisch günstige Parameter erweisen sich beim kolorektalen Karzinom eine positive p53-Expression, eine p53-Mutation und ein MLH1-positiver Status.

The prognostic impact of p53, MLH1 and MSH2 expression in colorectal cancer is still under debate. Moreover, the p53 mutation status is seldom considered. This study investigated the expression of p53, MLH1 and MSH2 and the mutation of p53 in a cohort of 116 patients with UICC stage II/III sporadic colorectal cancer. Immunohistochemistry revealed that p53 was expressed in 63%, MLH1 in 91%, and MSH2 in 96% of the cases. The p53 mutation status was determined indirectly by analyzing the expression of p53 and p21. The p53 gene was mutated in 68%. Expression of p53 correlated with a better overall survival (p=0.048). Colorectal cancer patients with p53 mutations had a significantly better overall and recurrence-free survival than those with wild-type p53 (p<0.0001 and p=0.003). Recurrence-free survival was better in MLH1-positive than in MLH1-negative patients (p=0.02). Our data suggest that positive p53 and MLH1 expression and p53 mutation are prognostically favorable parameters in colorectal cancer patients.