Einfluss von aktivem Lebensstil und physischer Aktivität auf die adulte hippokampale Neurogenese und spatiale Kognition unter physiologischen und pathologischen Bedingungen im Mausmodell

Abstract

Einleitung: Neurodegenerative Erkrankungen und das Altern gehen mit neuronalen Verlusten und kognitiven Defiziten einher. Häufig betroffen sind der Hippokampus und die hippokampusabhängige spatiale Kognition. Die gezielte Steigerung der im Hippokampus lokalisierten adulten Neurogenese bietet die Perspektive, neurodegenerativen Prozessen durch den Aufbau einer neurogenen Reserve entgegenzuwirken. In dieser Arbeit evaluieren wir in vier Mausmodellen das pro-neurogene und -kognitive Potenzial von Lebensstilinterventionen auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Methodik: Zum einen untersuchten wir ob die alleinige Wahrnehmung einer reizreichen Umgebung ausreichend ist, um als pro- neurogener und -kognitiver Lebensstil zu wirken. Zum anderen verglichen wir die Wirkung einer reizreichen Umgebung mit dem Therapeutikum Melatonin in einem Modell zirkadianer Dysrhythmie. Den Einfluss physischer Aktivität als einzelne Komponente eines aktiven Lebensstils untersuchten wir zum einen im Mausmodell einer hochkalorischen Ernährung und zum anderen im Dopamindepletionsmodell. Zur Beurteilung der hippokampalen Neurogenese verwendeten wir die BrdU-Inkorporationsmethode und quantifizierten sowie phänotypisierten immunhistologisch die BrdU+-Zellen. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und Polymerasekettenreaktion nutzten wir zur Evaluation des Dopaminstoffwechsels und im ELISA bestimmten wir Neurotrophine. Die Motorik der Tiere testeten wir im Rotarod und die spatiale Kognition im Morris-Wasserlabyrinth. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass nur ein aktiver Lebensstil mit direkter Interaktion mit einer reizreichen Umgebung – und nicht die alleinige Wahrnehmung dieser – ausreichend ist, um proneurogen und pro-kognitiv zu wirken. Ein aktiver Lebensstil wirkte zwar ebenfalls unter zirkadianer Dysrhythmie pro-neurogen und konnte eine defizitäre neuronale Regeneration ausgleichen, jedoch konnte nur Melatonin zusätzlich die kognitiven Folgen kompensieren. Physische Aktivität, die simultan zu einer hochkalorischen Ernährung begonnen wurde, kann den negativen Folgen der Diät auf die spatiale Kognition durch Förderung der adulten hippokampalen Neurogenese ohne Modulation durch BDNF vorbeugen. Ähnlich positiv wirkte physische Aktivität im Dopamindepletionsmodell, indem die negativen Folgen der Dopamindepletion auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition reduziert wurden und der pathologisch gesteigerte Dopaminumsatz wieder herunterreguliert wurde. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigt, dass ein aktiver Lebensstil und physische Aktivität die hippokampale Neurogenese und spatiale Kognition sowohl unter physiologischen, als auch unter pathologischen Bedingungen positiv beeinflussen. Dabei haben sie jedoch nicht immer das Potenzial neuronale und kognitive Defizite vollständig zu kompensieren.

Introduction: Neurodegenerative diseases and aging come along with neuronal loss and cognitive decline. The hippocampus and the hippocampus-dependent spatial cognition are commonly affected. The specific promotion of adult neurogenesis, localized in the hippocampus, offers the perspective to generate a neurogenic reserve for preventing neurodegenerative processes. In this thesis, we evaluate the pro-neurogenic and -cognitive potential of lifestyle interventions on hippocampal neurogenesis and spatial cognition under physiological und pathological conditions in four different mouse models. Methods: First, we investigated if the mere perception of an enriched environment is sufficient to act as a pro-neurogenic and -cognitive lifestyle. Second, we compared the effects of the lifestyle intervention environmental enrichment with the hormone melatonin in a model of circadian dysrhythmia. Furthermore, we investigated the influence of physical activity in a high-fat diet mouse model and in a model of dopamine depletion. We applied the BrdU- incorporation method to immunohistologically quantify and typify hippocampal neurogenesis. We used highperformance liquid chromatography and the polymerase chain reaction to evaluate the dopamine metabolism and determined neurotrophins in the enzyme-linked immunosorbent assay. In the Rotarod, we analysed the motor-abilities of the mice and in the Morris water maze, we tested spatial cognition. Results: Contrary to direct interaction with environmental enrichment, the mere perception of an enriched environment was insufficient to induce pro-neurogenic and pro-cognitive potential. Furthermore, interaction with environmental enrichment, resembling an active lifestyle, compensated the detrimental influence of circadian dysrhythmia on neural regeneration, but not on cognition. Meanwhile, melatonin prevented both neural and cognitive deficits. Physical activity simultaneously initiated with a high-fat diet prevented the consequences of the diet on hippocampal neurogenesis and spatial cognition without modulation by BDNF. Similar, physical activity reduced the neural and cognitive deficits in a model of dopamine depletion and downregulated a pathologically increased dopamine turnover. Conclusion: An active lifestyle and physical activity positively influence hippocampal neurogenesis and spatial cognition under physiological and pathological conditions. However, lifestyle interventions do not always have the potential to completely compensate neural and cognitive deficits.