Immunmodulatorische Effekte des Endothelinantagonisten LU-135252 bei akutem Lungenversagen im Tiermodell

Abstract

Die Wirkung von Endothelin-1 und der Einsatz von Endothelinrezeptorantagonisten sind schon seit einigen Jahren Thema der klinischen Forschung auf dem Gebiet des pulmonalen Hypertonus. Endothelin ist aber auch als isoliertes Peptid Forschungsgegenstand und hier vor allem bekannt als inflammatorisch und vasokonstriktorisch wirkendes Peptid. Bei "Acute Lung Injury" (ALI), einer speziellen Form des Adult Respiratory Distres Syndrome (ARDS), wurden erhöhte Endothelinwerte im Lungengewebe der betroffenen Patienten gefunden. Man beobachtet bei dieser Form des akuten Lungenversagens eine Entzündungsreaktion des Lungengewebes und gleichzeitig eine Verschlechterung der hämodynamischen Situation der Lunge, welche - neben einer Reihe anderer Faktoren - durch die vasokonstriktorische und proinflammatorische Wirkung des Endothelins hervorgerufen wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, inwieweit die pharmakologische Blockade des ETa-Rezeptors mit dem Endothelinrezeptorantagonisten LU-135252 den Krankheitsverlauf im Tiermodell des akuten Lungenversagens beeinflußt. Im Verlauf der Experimente wurden bei den untersuchten Tieren die Überlebenszeit, hämodynamische Parameter, immunologische Vorgänge der Lunge sowie Zytokinaussschüttungen und Einwanderung immunkompeteneter Zellen untersucht. In den Ergebnissen zeigte sich in allen untersuchten Gebieten eine signifikante Verbesserung der Situation der Versuchstiere nach LU-135252 Gabe. Besonders die positive Beeinflussung der Entzündungssituation ist hervorzuheben, da hierzu bisher keine Arbeiten vorliegen. Die vorliegende Arbeit ist so mit ein weiterer Schritt in Richtung einer neuen Behandlungsstrategie von Patienten mit Akutem Lungenversagen.

The effects of endothelin-1 and the use of its antagonists treating pulmonary hypertension are well known and thus have been studied in clinical trials during the past years. Furthermore endothelin itself has been identified as an isolated subject of research concerning its inflammatory and vasoconctrictive effects. High levels of endothlelin were found in patients lungs who had suffered an acute lung injury (ALI), a special form of the adult respiratory distres syndrome (ARDS). An inflammatory process and its negative effect on the hemodynamic situation are characteristic for an acute lung injury . These effects are due to the vasoconstrictive and inflammatory effects of endothelin. My aim was to show that blocking the endothelin receptor with LU-135252, a phamacological antagonist, will improve respiratory function during ALI in an animal model. Measured lung-tissue-parameters were: surival rate, hemodynamics, immunologic process, cytokine levels and invasion of immuno-competent cells. All prameters could be significantly improved after LU-135252 application. Especially the inflammatory progress is worth mentioning, since there was no data present concerning ALI. Alltogether the results of the present study help to identify further strategies for treating acute lung injury .