Proteinadsorptionsmuster auf i. v. Nanocarriern als Schlüssel für das Drug Targeting

Abstract

Intravenös applizierbare Nanocarrier wurden im Hinblick auf ihr potentielles in-vivo-Verhalten untersucht. Im Mittelpunkt stand dabei die Proteinadsorption auf den unterschiedlichen Arzneistoffträgern, da diese als Schlüssel für das Drug Targeting gilt. Zur Bestimmung der Proteinadsorptionsmuster auf den Nanocarriern wurde die zwei-dimensionale Polyacrylamid-Gelelektrophorese (2-D PAGE) verwendet. Übergreifend ging es darum, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen den physikochemischen Eigenschaften der Nanocarrier, den auf der Oberfläche adsorbierenden Plasmaproteinen und dem resultierenden in- vivo-Effekt zu gewinnen. Insgesamt wurden dabei in der vorgelegten Arbeit fünf unterschiedliche Themengebiete bearbeitet, die jeweils zu einem veröffentlichten Beitrag in einem Fachjournal geführt haben. So konnte ein gewisses Potenzial von oberflächenmodifizierte Nevirapin-Nanosuspensionen zielgerichtet in Reservoirs des HI-Virus vorzudringen, festgestellt werden. Weiterhin wurden potentielle Arzneistoffträger, die mit Didanosin beladen und mit verschiedenen Tensiden an der Oberfläche modifiziert wurden, für den zielgerichteten Transport in das Gehirn identifiziert. Ferner wurden Proteinadsorptionsstudien an einem neuartigen, bioabbaubaren Trägersystem aus Polyethylencarbonat-Nanopartikeln durchgeführt, mit dem Ergebnis, dass es sich dabei um ein „Stealth“-System handelt. Zudem wurde die Adsorptionskinetik auf ultrakleinen paramagnetischen Eisenoxid-Nanopartikeln (USPIO) untersucht. Dabei konnte kein „Vroman-Effekt“ festgestellt werden, also kein Austausch von mengenmäßig stark vorkommenden Proteinen durch Proteine, die eine höhere Affinität zur Partikeloberfläche besitzen, aber nicht so zahlreich vorkommen. Des Weiteren wurde der Einfluss der Partikelform auf die Proteinadsorption von intravenös applizierbaren Nanopartikeln untersucht. Es konnte jedoch kein Indiz für eine zuvor beobachtete, selektive Anreicherung von unregelmäßig geformten Nanopartikeln in der Milz gefunden werden. Die Partikelform scheint demnach keinen, oder nur einen sehr geringen Einfluss auf die resultierende Proteinadsorptionsmuster zu besitzen.

Intravenous nanocarriers were analyzed according to their potential in vivo fate. The main focus was to determine the protein adsorption onto the surface of different nanoparticulate drug delivery systems, as it is known to play a key role in drug targeting. Two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2-D PAGE) has been used for the analysis of adsorbed proteins on the nanocarriers. The comprehensive aim was to gain further evidence on the relationship between the physicochemical properties of the nanocarriers, the plasma proteins adsorbing onto the surface of them and the resulting in vivo effect. In total five different topics have been investigated in this research work. Each one of it has led to a scientific article published in a journal. A potential of surface-modified nevirapine nanosuspensions to reach reservoirs of the HI-Virus has been detected. Furthermore, potential drug carriers, which were loaded with didanosine and modified with different surfactants on the surface, have been identified for the targeted transport into the brain. Moreover, protein adsorption studies were performed on a novel, biodegradable carrier system composed of polyethylene carbonate nanoparticles, with the result that it is a "stealth" system. In addition, the adsorption kinetics on ultrasmall paramagnetic iron oxide nanoparticles (USPIO) was examined. No "Vroman effect" could be determined, that means no exchange of abundant proteins by proteins that have a higher affinity to the particle surface, but are not so numerous. Furthermore, the influence of particle shape on protein adsorption of intravenously administered nanoparticles was investigated. There was no indication of a previously observed selective accumulation of irregularly shaped nanoparticles in the spleen. Therefore, it can be concluded that the particle shape possess no, or only a minor impact on the resulting protein adsorption.