Limbic-cortical imbalance as intermediate phenotype of depression – investigation of a familial risk sample

Abstract

Background: An established neurobiological model of negatively biased emotion processing in depression is the limbic-cortical imbalance model: limbic and ventral-prefrontal regions, including the amygdala, detecting threat and initiating automatic responses, are hyper-activated, while dorsal-cortical regions, controlling voluntary behavior, are hypo-activated; In addition, the functional connectivity (FC) of limbic areas with ventral prefrontal regions is increased, while it is decreased with dorsal-cortical regions. Findings of limbic-cortical imbalance in genetic risk for depression suggest that this pattern represents an intermediate phenotype (IP) and thus a potential target for preventive and therapeutic interventions. In this study, we examined an important criterion for an IP: its higher expression in non-affected relatives of patients with depression. Methods: We examined 70 healthy first-degree relatives of patients with depression and 70 control subjects comparable for age, sex, years of education, and subclinical depressive measures. During an implicit emotion processing task, which required participants to match stimuli containing angry or fearful faces (emotion condition) or geometric shapes (control condition), brain activity and amygdala FC were assessed using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The measures were assessed for effects of condition and group-by-condition interactions and examined for correlations with negative affectivity. Results: The groups did not differ in brain activity. Amygdala FC was increased in relatives compared to controls with ventral prefrontal areas, while it was decreased with dorsal prefrontal regions. Stronger amygdala FC with the perigenual anterior cingulate cortex and the medial prefrontal gyrus were associated with lower negative affectivity. In relatives compared to controls, amygdala FC with ventral prefrontal areas was stronger context-modulated, while it was less strongly modulated in the dorsal prefrontal cortex. Discussion: Altered brain activity could not be confirmed as an IP. Reduced amygdala FC with the dorsal prefrontal cortex might present a vulnerability marker, which might be compensated by increased amygdala-perigenual FC. Increased task-dependent modulations with ventral prefrontal regions and decreased modulations in dorsal prefrontal regions might facilitate an intensified automatic processing of negative emotional stimuli. The findings should be examined for reproducibility and complemented by direct comparisons between risk, patient and control groups, prospective studies, and complementary measures of brain connectivity. Conclusion: The validity criterion of an IP to be higher expressed in first-degree relatives could not be confirmed for an imbalance of limbic-cortical activation, but for an imbalance of limbic-cortical connectivity.

Hintergrund: Eine etabliertes neurobiologisches Modell der Depression erklärt die Tendenz, negative emotionale Reize intensiver zu verarbeiten, anhand eines limbisch-kortikalen Ungleichgewichts: limbische und ventral-präfrontale Regionen, darunter die Amygdala, die Gefahr entdeckt und automatische Reaktionen initiiert, sind überaktiviert, während dorsal-kortikale Regionen, zuständig für die Handlungskontrolle, unteraktiviert sind; zudem sind limbische Areale mit ventral-kortikalen Regionen stärker, und mit dorsal-kortikalen Regionen schwächer funktionell verbunden. Befunde limbisch-kortikalen Ungleichgewichts bei genetischem Risiko für Depression legen nahe, dass dieses Muster einen intermediären Phänotyp (IP) darstellt, und somit einen wichtigen Ansatzpunkt für präventive und therapeutische Interventionen. In dieser Studie haben wir ein Validitätskriterium für einen IP untersucht: seine höhere Ausprägung bei nicht-depressiven Verwandten von Depressionspatienten. Methoden: Es wurden 70 gesunde Verwandten ersten Grades von Depressionspatienten und 70 Kontrollpersonen untersucht, die in Alter, Geschlecht, Bildungsjahren, und subklinischen Depressivitätsmaßen vergleichbar waren. Während einer Aufgabe zur impliziten Emotionsverarbeitung, in der Probanden entweder wütende und ängstliche Gesichter (Emotionsbedingung) oder geometrische Formen (Kontrollbedingung) zuordneten, wurden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie Gehirnaktivität und Amygdalakonnektivität (AK) ermittelt. Diese Maße wurden zwischen den Gruppen verglichen und auf Zusammenhänge mit negativer Affektivität untersucht. Ergebnisse: Die Gruppen unterschieden sich nicht in der Gehirnaktivität. Die AK war in der Risikogruppe mit perigenual-präfrontalen Arealen erhöht und mit dorsal-kortikal-präfrontalen Regionen verringert. Eine höhere AK mit sowohl perigenualen als auch dorsal-präfrontalen Regionen ging mit geringerer negativer Affektivität einher. In der Risikogruppe war die AK mit ventral-präfrontalen Arealen stärker, mit dem dorsalen präfrontalen Kortex weniger stark durch den Aufgabenkontext moduliert. Diskussion: Veränderte Hirnaktivität ließ sich nicht als IP bestätigen. Verringerte Amygdala-dorsale Konnektivität bei Verwandten lässt sich als Vulnerabilitätsmarker interpretieren, der durch erhöhte Amygdala-perigenuale Konnektivität kompensiert wird. Veränderte kontextabhängige AK in der Risikogruppe wird als intensivierte automatische Verarbeitung negativer emotionaler Reize diskutiert. Die Befunde sollten auf Reproduzierbarkeit untersucht und durch komplementäre Untersuchungen, z.B. direkte Vergleiche zwischen Risiko-, Patienten- und Kontrollgruppen, prospektive Studien und alternative Konnektivitätsmaße ergänzt werden. Fazit: Das hier geprüfte Validitätskriterium für einen IP konnte für ein Ungleichgewicht der limbisch-kortikalen Aktivität nicht bestätigt werden, wohl aber für eine Dysbalance der limbisch-kortikalen Konnektivität.