Der Einfluss dopaminerger Medikation auf Beta- und Gamma-Oszillationen im 6 OHDA Modell des Idiopathischen Parkinson-Syndroms

Abstract

Einleitung: Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta gekennzeichnet ist. Der resultierende Dopamin-Mangel gilt als Ursache der motorischen Symptome der Erkrankung. Therapeutisch kommen unter anderem das Dopamin Vorläufermolekül Levodopa und Dopamin-Agonisten zum Einsatz, wobei Levodopa eine bessere klinische Wirksamkeit bei gleichzeitig höherer Rate motorischer Nebenwirkungen zeigt. Zunehmend findet auch die elektrische Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN) Anwendung. Die hierfür implantierten Elektroden ermöglichen gleichzeitig die Ableitung elektrophysiologischer Signale und damit eine Erforschung krankheitstypischer Veränderungen. Analog zu tierexperimentellen Daten mehren sich die Nachweise abnorm gesteigerter Oszillationen im Beta-Frequenzbereich (13 - 30 Hz) in der Motorkortex Basalganglien-Schleife, die als ursächlich für Rigor und Akinesie diskutiert werden. Daneben werden unter Therapie vermehrt Oszillationen im Gamma-Band (35 - 100 Hz) beobachtet, die möglicherweise den therapeutischen Effekt mit vermitteln, aber auch an der Entstehung von Dyskinesien beteiligt sein könnten. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt von Levodopa mit dem des Dopamin-Agonisten Apomorphin auf Oszillationen in diesen beiden Frequenzbändern zu vergleichen. Dabei sollten einerseits elektrophysiologische Korrelate der klinischen Wirksamkeit und des Nebenwirkungsprofils gefunden und andererseits die funktionelle Bedeutung von Beta- und Gamma-Oszillationen weiter untersucht werden. Methodik: Hierfür wurde das unilaterale 6 Hydroxydopamin Modell des IPS der Ratte genutzt und mit Dopamin-intakten Kontrollen verglichen. Es wurden elektrophysiologische in vivo Ableitungen simultan im primären Motorkortex (M1), dem STN und der Substantia nigra pars reticulata (SNr) durchgeführt, zunächst ohne medikamentöse Beeinflussung gefolgt von Messungen unter steigenden Dosen dopaminerger Medikation. Ergebnisse: Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Levodopa das Oszillationsmuster im kortiko subkortikalen Netzwerk stärker beeinflusst als Apomorphin. Beta-Oszillationen werden in allen drei untersuchten Strukturen durch Levodopa supprimiert, während sich unter Apomorphin nur für den STN ein signifikanter und dabei schwächerer Effekt findet. In den Basalganglien und vor allem im M1 Dopamin-depletierter Tiere ist der Anstieg von Gamma Oszillationen unter Levodopa deutlich ausgeprägter als unter Einfluss von Apomorphin. In Dopamin-intakten Kontrollen wurde keine signifikante Zunahme der Gamma-Synchronisation im M1 gefunden, während dies in den untersuchten Basalganglienkernen der Fall war. Fazit: Unsere Daten liefern ein elektrophysiologisches Korrelat und damit eine mögliche Erklärung für die bessere klinische Wirksamkeit sowie für einen Teil des Nebenwirkungsprofils von Levodopa gegenüber dem Dopamin-Agonisten Apomorphin. Die stärkere Suppression der Beta-Aktivität zusammen mit der Steigerung der Gamma-Aktivität könnte für den deutlicheren prokinetischen Effekt verantwortlich sein. Gleichzeitig könnte die übermäßige Zunahme von Gamma-Oszillationen im M1 die Entstehung von Dyskinesien bedingen.

Parkinson’s disease (PD) is a chronic progressive disease marked by a degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. The resulting lack of dopamine leads to the motor symptoms of PD. The dopamine precursor levodopa and dopamine agonists are used as therapeutic agents, while levodopa displays a higher clinical efficacy together with more pronounced motoric side effects. Furthermore, Deep Brain Stimulation of the subthalamic nucleus (STN) provides an excellent option for symptom control alongside with the possibility to record electrophysiological activity and study PD typical modifications. Converging evidence suggests that abnormally enhanced oscillations in the beta frequency range in the cortico-basal ganglia circuit might lead to akinesia and rigidity in PD. Following dopaminergic therapy or DBS an increase of oscillations in the gamma range has been described, arguably promoting the therapeutic effect. However, exaggerated gamma activity has also been linked to dyskinesia. This study aimed at comparing the efficiency of levodopa and apomorphine, a dopamine agonist, to modulate beta and gamma oscillations. The first target was to identify electrophysiological correlates of their clinical efficacy and profile of side effects. Secondly, we aimed to further clarify the functional role of beta and gamma oscillations in motor processing. Methods: We used the unilateral 6-hydroxydopamine rodent model of PD, comparing it with dopamine-intact controls. Simultaneous electrophysiological recordings of the primary motor cortex (M1), the STN and the reticulate part of the substantia nigra (SNr) were performed, first under drug free baseline conditions, followed by increasing doses of dopaminergic medication. Results: Our data indicate that levodopa has a higher potency to modulate oscillatory activity in the cortico-basal ganglia circuit loop. After levodopa administration beta oscillations are suppressed in all recorded structures. Apomorphine affects beta activity in the STN only, whilst still to a lesser extent. In all examined targets but foremost in the M1 of dopamine-depleted animals the increase of gamma activity was more pronounced after levodopa. In dopamine-intact controls we found an enhancement of gamma oscillations after levodopa injection only in the basal ganglia but not in the M1. Conclusion: These results provide an electrophysiological correlate and hence a possible explanation for the superior clinical efficacy of levodopa as well as for some of its side effects. Stronger suppression of beta activity together with a bigger increase of gamma synchronization might underlie the more pronounced prokinetic effect. However, exaggerated cortical gamma activity might be accountable for dyskinesia associated with levodopa treatment.