Antigenspezifische T-Lymphozytenantworten als Immunmarker in verschiedenen Varianten der chronisch inflammatorisch demyelinsierenden Polyneuropathie

Abstract

Abstract Hintergrund Die chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist eine seltene Erkrankung des peripheren Nervensystems und kann in die typische CIDP und atypische CIDP-Manifestationen unterteilt werden. Die atypischen Varianten sind unter anderen die distal aquirierte demyelinisierende sensomotorische Neuropathie (DADS), die multifokal aquirierte demyelinisierende sensomotorische Polyneuropathie (MADSAM) sowie die sensible CIDP. Die Abgrenzung dieser Varianten voneinander und von nicht immunvermittelten Polyneuropathien stellt eine klinische Herausforderung dar. T-Zell-Antworten gegen verschiedene myelinspezifische Peptide konnten in CIDP-Patient*innen ebenso nachgewiesen werden wie die Assoziation distinkter klinischer Erscheinungsbilder der CIDP mit spezifischen Neurofascin-Autoantikörpern im Blutserum der Patient*innen. Auf diesen Ergebnissen aufbauend soll in der vorliegenden Arbeit die Hypothese geprüft werden, nach der sich die CIDP-Varianten in der spezifischen Immunreaktion gegen verschiedene Epitope des peripheren Nervens unterscheiden. Gegenstand dieser Studie ist die Untersuchung der Frage, ob die verschiedenen Subtypen der CIDP in ihren Typ1-T-Helfer (TH1) Zellantworten gegen die paranodalen und nodalen Peptide Neurofascin (NF155 und NF186) sowie die myelinspezifischen Peptide myelin protein zero (P0 180–199) und myelin basic protein (MBP 82–100) Spezifikationen zeigen. Weiterhin untersuche ich, ob, assoziiert zu TH1-Reaktionen gegen NF155 und NF186, Autoantikörper gegen diese Epitope vorliegen. Methoden Eine interferon-gamma enzyme-linked immunospot Untersuchung wurde genutzt, um antigenspezifische TH1-Antworten in 48 Patient*innen mit diagnostizierter typischer CIDP (n=18), DADS (n=8), MADSAM (n=9) und sensibler CDP (n=13) im Vergleich zu anderen nicht immunvermittelten Polyneuropathien (ON, n=19) und gesunden Kontrollen (HC, n=9) nachzuweisen. Blutserum dieser Patient*innen wurde mit einem enzyme-linked immunosorbent assay auf Autoantikörper gegen NF155 und NF 186 getestet. Ergebnisse Positive TH1-Antworten gegen zwei oder mehr Antigene waren hoch prädiktiv für die CIDP (positiver prädiktiver Wert = 0,95) und wurden in 77% der CIDP-Patient*innen gefunden. Verglichen mit den Kontrollen zeigten Patient*innen mit MADSAM und sensibler CIDP die breitesten TH1-Antworten gegen alle vier Antigene. Die Fläche unter der Kurve (AUC) für NF186 war in MADSAM 0,94 [95% Konfidenzintervall (KI) 0,82–1] verglichen mit ON. Für die sensible CIDP war die AUC 0,94 [95% KI 0,86–1] für P0 180–199 und 0,95 [95% KI 0,88–1] für MBP 82–100 im Vergleich zu ON. Autoantikörper gegen NF155 oder NF186 wurden nicht nachgewiesen. Schlussfolgerung TH1-Antworten gegen die untersuchten paranodalen, nodalen und myelinspezifischen Peptide sind häufig in der CIDP. TH1-Reaktionen gegen NF186 könnten als Immunmarker für MADSAM, TH1-Reaktionen gegen P0 180–199 und MBP 82–100 als Immunmarker für die sensible CIDP dienen. Es bedarf größerer multizentrischer Studien zur Validierung und Etablierung dieser Immunmarker als diagnostische Hilfsmittel.

Abstract Background Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is a rare autoimmune disorder of the peripheral nervous system and can be divided into typical CIDP and atypical CIDP manifestations. Atypical variants are among others distal acquired demyelinating polyneuropathy (DADS), multifocal acquired demyelinating sensory and motor polyneuropathy (MADSAM), and sensory CIDP. Differentiating these variants from one another and from non-immune polyneuropathies remains challenging in clinical neurology. T-cell responses to a range of different myelin-derived epitopes were detected in patients with CIDP. Further, the association of distinct clinical phenotypes of CIDP with specific neurofascin-autoantibodies in patient´s blood sera was shown. Based on these findings I hypothesize, that CIDP-variants differ in their specific immunoreaction against different epitopes of the peripheral nervous system. In order to proof that hypothesis, the objective of this study is to investigate whether different subtypes of CIDP show specifications in their type 1 helper T cell (TH1) responses against paranodal and nodal neurofascin (NF155 and NF186), as well as myelin-specific peptides myelin protein zero (P0 180–199) and myelin basic protein (MBP 82–100). Further, I investigate if in association to TH1-reactions against NF155 and NF186 autoantibodies against these epitopes can be detected. Methods Interferon-gamma enzyme-linked immunospot assay was used to detect antigen-specific TH1-responses in 48 patients with diagnosed typical CIDP (n=18), DADS (n=8), MADSAM (n=9), and sensory CIDP (n=13) compared to other non-immune polyneuropathy (ON, n=19) and healthy controls (HC, n=9). Blood sera of these patients were tested for autoantibodies against NF155 and NF 186 with an enzyme-linked immunosorbent assay. Results Positive TH1-responses against two or more antigens were highly predictive for CIDP (positive predictive value = 0.95) and were found in 77% of CIDP patients. Compared to controls, MADSAM and sensory CIDP patients showed broadest TH1-responses to all four antigens. The area under the receiver operating characteristics curve (AUC) of NF186 in MADSAM was 0.94 [95% confidential interval (CI) 0.82–1] compared to ON. For sensory CIDP, AUC of P0 180–199 was 0.94 [95% CI 0.86–1] and for MBP 82–100 0.95 [95% CI 0.88–1] compared to ON. Autoantibodies against NF155 or NF186 were not detected. Conclusion TH1-responses to investigated paranodal, nodal and myelin-specific peptides are common in CIDP. TH1-reactions against NF186 may be used as biomarker for MADSAM and TH1-reactions against P0 180–199 and MBP 82–100 as biomarkers for sensory CIDP. Larger multicenter studies are necessary to establish these biomarkers as diagnostic tools.