Einfluss von Tolterodin auf die Struktur und die Qualität des Schlafes unter besonderer Berücksichtigung des Alters sowie des CYP2D6- Genotyps

Abstract

Die anticholinerge Substanz Tolterodin wird zur Therapie des Syndroms der überaktiven Blase eingesetzt. Zur Verbesserung der Sicherheit in der Anwendung sowie zur Evaluierung von zentralnervösen Nebenwirkungen und möglichen Wirkungen auf den Schlaf wurde in der hier vorgestellten Arbeit die Substanz Tolterodin untersucht und mit einer Placebomedikation verglichen. Die Arbeit basiert auf zwei Studien, die durchgeführt wurden, um ZNS- Effekte anticholinerger Substanzen (u.a. Tolterodin) zu prüfen. Dazu wurden die Ergebnisse der Studie an einer jüngeren Probandengruppe mit denen der Studie an der Hauptzielpopulation für diese Medikamente, an über 50 Jahre alten Personen, verglichen. Zusätzlich wurde untersucht, inwieweit genetisch bedingte Veränderungen im Cytochrom- P450 CYP2D6 und damit im Metabolismus von Tolterodin zu Unterschieden bei den ZNS- Effekten führen. Zur Objektivierung des Schlafverhaltens wurde im Schlaflabor eine Ableitung des Schlafes durchgeführt. Zur Einschätzung der subjektiven Schlafparameter und Befindlichkeit wurden Morgen- und Abendprotokolle verwendet. Die kognitive Leistungsgeschwindigkeit wurde durch den Zahlen- Verbindungs- Test erfasst. Der d2- Aufmerksamkeits- Belastungs- Test ermöglichte die Beurteilung individueller Aufmerksamkeits- und Konzentrationsleistungen. Beim unbehandelten Probanden (Placebo) wurden keine Einflüsse des CYP2D6- Genotyps auf die objektiven Schlafparameter (Verteilung der Schlafstadien an der Gesamtschlafzeit, Schlaflatenzen oder die Schlafeffizienz) beobachtet. Insbesondere die REM- Schlafdauer als Hauptzielparameter unterschied sich nicht signifikant zwischen den Schnellmetabolisierern (n = 19) und den Probanden mit Defizienz im CYP2D6- Genotyp (n = 24). Bei Probanden, die zumindest ein defizientes CYP2D6- Allel besitzen, zeigte sich eine ausgeprägte Beeinträchtigung des REM- Schlafes unter der anticholinergen Substanz Tolterodin im Vergleich zu Placebo (Reduktion des REM- Schlafanteils um 20 %; p = 0,019), während bei Schnellmetabolisierern, die zwei funktionelle Allele besitzen, der Einfluss auf den REM- Schlaf geringer war (Reduktion des REM- Schlafanteils um 5 %; nicht signifikant). Bei den NonREM- Schlafparametern zeigten sich erwartungsgemäß deutlich geringere Effekte unter Tolterodin im Vergleich zu Placebo. Bei Langsammetabolisierern wird Tolterodin nicht via CYP2D6 zu dem aktiven 5- Hydroxymethyl- Metaboliten abgebaut, sondern via CYP3A4 zu inaktivem N- dealkylierten Tolterodin. Diese Defizienz im Hauptabbauweg über CYP2D6 führt bei Langsammetabolisierern zu einer deutlich verminderten Clearance von Tolterodin. Bei Probanden über 50 Jahren war der REM- Schlaf unter Tolterodin deutlich mehr beeinträchtigt als bei jüngeren (Reduktion des REM- Schlafanteils um 15 % bei älteren Probanden, p = 0,012 vs. 5 % bei jüngeren, nicht signifikant). Obwohl bei den untersuchten kognitiven Parametern keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Altersgruppen und in Abhängigkeit vom Metabolisierer- Status gefunden wurden, kann eine Beeinträchtigung der kognitiven Leistungsfähigkeit sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen unter Tolterodin nicht ausgeschlossen werden.

OBJECTIVE: Tolterodine, an anticholinergic drug for the treatment of overactive bladder symptoms, has a limited entry into the brain, which makes cognitive side effects rare. However, some case reports have described central-nervous side effects such as sleepiness. Tolterodine is extensively metabolized via CYP2D6 to an active metabolite (5-hydroxymethyl-tolterodine). In case of CYP2D6 deficiency (about 7% of the Caucasian population), tolterodine is slower transformed via CYP3A4 to an inactive metabolite. The distinct properties (lipophilocity, electrical charge and molecular size) of tolterodine compared to its active metabolite might be responsible for a better penetration of the blood-brain barrier of tolterodine. In addition, it is known that pharmacokinetics and pharmacodynamics of anticholinergic substances might change with age, leaving elderly subjects more susceptible to central-nervous side-effects. Therefore, the aim of this retrospective analysis was to investigate whether tolterodine-related effects on sleep structure, subjective sleep parameters and cognitive performance are age- dependent and whether they could be explained by different CYP2D6 metabolizer characteristics of subjects. METHODS: Data were taken from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies conducted in a cross-over design. The two studies were of identical design except for age: 28 young (mean age 28.1 ± 5.0 years) and 25 old (mean age 60.2 ± 4.2 years) volunteers without any sleep related problems were randomized. During the course of the study, volunteers underwent 4 two-night attended polysomnographic studies. Subjective sleep parameters, quality of sleep and day-time performances were assessed by visual analogues scales and cognitive function was evaluated by the d2-test of attention and a number combination test. A single dose of 4 mg tolterodine or placebo was administered two hours before the planned sleep onset. Out of these volunteers 25 young and 24 old subjects completed both treatment arms and altogether 44 volunteers gave informed consent for genotyping. We found 19 extensive metabolizers (EM), 20 intermediate metabolizers (IM), 4 poor metabolizers (PM) and 1 ultrarapid metabolizer. There were no significant differences between the genotype groups regarding demographic data. RESULTS: Rapid eye movement (REM) sleep duration as a percentage of total sleep time was chosen as the primary parameter. In the older age group, REM duration was significantly reduced by about 15% in median between tolterodine and placebo (p=0.012), whereas in the younger age group only a slight (non-significant) decrease was observed. In the genotype-group carrying one or more deficient alleles (IM+PM), REM duration was significantly reduced by about 20% in median between tolterodine and placebo (p=0.019), no significant difference was found with two active alleles of CYP2D6 in the EM group. REM latencies under tolterodine displayed a tendency towards prolongation, which was irrespective of the age-group or the metabolizer status. Subjective sleep parameters did not show statistically significant changes after tolterodine. Cognitive skills were not affected. CONCLUSION: Our retrospective analysis reveals that a decrease of REM sleep under tolterodine is found specifically in older subjects and in individuals carrying one or two deficient CYP2D6 alleles.