Glukosemetabolismus und Zelltodregulation in der molekularen Schlaganfallpathophysiologie: Mechanismen und neue therapeutische Targets

Abstract

Das Ziel dieser Arbeit war das Verständnis der molekularen Pathophysiologie des Schlaganfalls, insbesondere bezüglich eines Zusammenhangs von Signalkaskaden des Glukosestoffwechsels und der Zelltodregulation, zu vertiefen und Voraussetzungen für eine, auf den untersuchten Mechanismen aufbauende Entwicklung neuer Therapien zu schaffen. Aus den hier diskutierten eigenen Arbeiten ergeben sich sowohl neue Ansätze für die experimentelle Schlaganfallforschung als auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Targets für die Behandlung des Schlaganfalls. Einen konkreten und neuen Ansatz liefert dabei die Inhibition der pro-apoptotischen Oligomerisierung von Bak/Bak durch im Rahmen der eigenen Arbeiten entwickelte small molecule Protein-Protein-Interaktionsinhibitoren. Das Prinzip der Zelltodregulation durch Enzyme des Glukosemetabolismus, wie der in den eigenen Arbeiten untersuchten Hexokinase II, hat dabei eine über den Schlaganfall hinausreichende fundamentale biologische Bedeutung. Die aus dieser Arbeit abgeleiteten Mechanismen weisen auf einen grundlegenden biologischen Mechanismus in der Verbindung von Glukosemetabolismus und Zelltodregulation und haben nicht nur eine entscheidende Bedeutung für das Verständnis akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, sondern sind darüber hinaus auch von zentraler Relevanz für die Regulation des Immunsystems, die Stammzellbiologie und für Tumorerkrankungen.

The aim of this work was to advance the understanding of the molecular pathophysiology of stroke, in particular with regard to the relationship between the signaling cascades of glucose metabolism and cell death regulation. Furthermore, the aim was to establish the foundation for the development of novel therapies based on these mechanisms. The work discussed here will lead to both novel approaches for experimental stroke research and for the development of new therapeutic targets for the treatment of stroke. A novel and concrete approach is the inhibition of the pro-apoptotic oligomerization of Bak/Bak by small molecule protein-protein interaction inhibitors. The principle of cell death regulation by enzymes of glucose metabolism, such as of Hexokinase II, which has been investigated herein has a fundamental biological significance beyond stroke. The mechanisms identified in this work point to a central biological mechanism in the connection between glucose metabolism and cell death regulation. These mechanisms not only have a crucial significance for the understanding of acute and chronic neurodegenerative diseases, but rather are also of central relevance for the regulation of the immune system, stem cell biology and cancer.