Aufmerksamkeits- und Arbeitsgedächtnisleistung nikotinabhängiger paranoid- schizophrener Patienten unter dem Einfluss von Nikotinkarenz bzw. -zufuhr sowie in Abhängigkeit der Affinität ihres Atypischen Antipsychotikums zum muskarinergen M1-Rezeptor

Abstract

Hintergrund der Studie: Kognitive Störungen zählen zu den Kernsymptomen der Schizophrenie und sind einer der wichtigsten Faktoren für die langfristige soziale Reintegration Betroffener. Eine zufriedenstellende Verbesserung kognitiver Defizite schizophrener Patienten durch verfügbare Antipsychotika ist derzeit nicht möglich. Bezüglich Funktionsstörungen von Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis (= AuAG) zählen Nikotin- und Muskarin-Rezeptoragonisten zu den erfolgversprechenden „cognition-enhancing drugs“. Fragestellung: Die Bedeutung des cholinergen Systems für AuAG-Funktion von nikotinabhängigen paranoid Schizophrenen wird anhand folgender drei Fragestellungen untersucht: 1.) Wirkt sich Nikotinentzug negativ und erneutes Zigarettenrauchen positiv auf AuAG-Leistungen aus (Überprüfung der „Nikotin- Selbstmedikationshypothese“)? 2.) Wirken sich atypische Antipsychotika (= aAP) mit antagonistischer Affinität zum muskarinergen M1-Rezeptor nachteilig auf AuAG-Leistungen aus im Vergleich zu solchen ohne Affinität zum M1-Rezeptor? 3.) Bestehen Interaktionen zwischen muskarinerg und nikotinerg modulierten kognitiven Prozessen? Studiendesign: 30 nikotinabhängige (≥ 10 Zigaretten/Tag) Patienten mit paranoider Schizophrenie absolvierten drei Testsitzungen (T1-3) einer neuropsychologischen Testbatterie an insgesamt zwei Tagen im Abstand von ca. einer Woche (T1 an Tag 1 [Rauchen ad libitum], T2 [Nichtraucherkondition nach 12-stündigem nächtlichen Nikotinentzug] und T3 [Rauchen ad libitum] an Tag 2). Gruppe M1- (n=15) erhielt aAP mit antagonistischer Aktivität am M1-Rezeptor (Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Ziprasidon), Gruppe M10 (n=15) aAP mit fehlender Affinität zum M1-Rezeptor (Amisulprid, Aripiprazol, Risperidon). Vor jeder Testsitzung erfolgte die Messung von Serumnikotin- und Serumcotininspiegeln zur Überprüfung der Compliance. Ergebnisse: Nikotinentzug (T2) führte nicht zu signifikanten Leistungseinbußen (Ausnahme: CPT-IP SFN Random RP). Die erwartete Leistungssteigerung bei erneuter Nikotinzufuhr (T3) fand sich nur für isolierte Testparameter (CPT-IP SFN Hits RP; d2-Aufmerksamkeitstest). Wegen des ausbleibenden Leistungsknicks (T2) konnte jedoch nicht zwischen dem erwartetem Effekt und einem Lerneffekt differenziert werden. Antagonismus des aAP am M1-Rezeptor (Gruppe M1-) beeinflusste einzig die Quote systematischer Fehler beim CPT-IP (CPT-IP SFN False Alarms) negativ. Diese Fehlerquote war wiederum lediglich in der Gruppe M10 negativ korreliert mit der Nikotinkonzentration. Schlussfolgerung: 1.) Auch wenn AuAG-Defizite schizophrener Patienten durch Pathologien im cholinergen System mitverursacht sein mögen, scheint ein Antagonismus am M1-Rezeptor durch aAP bei unserer Studienpopulation insgesamt von zu vernachlässigendem Effekt. 2.) Die vorliegende Untersuchung weist kaum Ergebnisse vor, die für eine unbewusste Selbstmedikation kognitiver Defizite sprechen. Da bislang wenige aussagekräftige Studien diese „Nikotin-Selbstmedikationshypothese“ stützen, könnte das hohe Nikotin-Suchtpotential schizophrener Patienten durch andere Faktoren verursacht sein. 3.) M1-Rezeptorantagonisten könnten Nikotineffekte in bestimmten kognitiven Domänen verschleiern. Zur Einschätzung der Relevanz pathologischer Veränderungen des cholinergen Systems im Hinblick auf kognitive Defizite bei paranoid Schizophrenen und zur Beantwortung der Frage nach Möglichkeiten medikamentöser Einflussnahme sind weitere Studien unerlässlich.

Background: Cognitive deficits are core symptoms of schizophrenia and they determine the long-term outcome with respect to social reintegration. Unfortunately antipsychotics do not improve these deficits sufficiently. Among the promising “cognition-enhancing drugs” are nicotinic and muscarinic receptor agonists. Objectives: We investigated the impact of cholinergic neurotransmission on the attention and working memory (= AaWM) function of nicotine-dependent paranoid schizophrenics based on three questions: 1.) Does nicotine withdrawal worsen and does smoking reinstatement improve AaWM deficits present in nicotine-dependent schizophrenics (= controlling the “nicotine self-medication-hypothesis”)? 2.) Do newer antipsychotics (= NA = 2nd and 3rd generation) with antagonistic affinity to the M1-receptor affect AaWM function adversely in contrast to those without affinity to the M1-receptor? 3.) Are there interactions between muscarinic and nicotinic modulated neurocognitive processes? Design: 30 nicotine-dependent (≥ 10 cigarettes/day) paranoid schizophrenics performed three neuropsychological assessments (T1-3): at smoking baseline (T1), one week later after overnight withdrawal (12 hours) under non-smoking conditions (T2) and after smoking reinstatement that same day (T3). Blood samples were taken before each assessment to measure nicotine and cotinine levels. 15 patients (group M1-) were treated with NA with antagonistic affinity (Clozapine, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone), the other 15 patients (group M10) were treated with NA without affinity to the M1-receptor (Amisulpride, Aripiprazole, Risperidone). Results: Nicotine withdrawal had no adverse effects on AaWM (exception: CPT-IP SFN Random RP); smoking reinstatement resulted in a better cognitive performance in very few isolated parameters (d2-test, CPT-IP SFN Hits RP). However, this increase in performance could not be distinguished from learning effects, since there was no drop in performance under non- smoking conditions. Antagonism of the NA to the M1-receptor (group M1-) only had adverse effects on the rate of CPT-IP systematic mistakes (CPT-IP SFN False Alarms). This rate was correlated negatively with the nicotine blood concentration in the other group M10. Conclusion: 1.) Even though disturbances in cholinergic neurotransmission may be involved in AaWM deficits in schizophrenia, antagonism at the M1-receptor by NA seems mostly of negligible effect for our study population. 2.) We have found barely any results which indicate an unknowing self-medication of cognitive deficits with nicotine. As only a few convincing studies support the “self-medication hypothesis”, the high nicotine consumption may have other reasons. 3.) Potential nicotine effects could be obscured by antagonism at the M1-receptor. To evaluate the relevance of pathologic cholinergic neurotransmission for cognition in schizophrenia and to answer the question of potential pharmacotherapy, further research is needed.