Die Koronarbilanz von Myostatin am menschlichen Herzen: myokardiale Freisetzung oder Extraktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion

Abstract

Einleitung: Myostatin ist ein 1997 erstmals beschriebenes Regulator-Protein in der Homöostase von Muskelgewebe. An genetisch veränderten Mäusen konnten ein hemmender Einfluss von Myostatin während der fetalen Skelettmuskelentwicklung sowie eine antihypertrophe Wirkung im adulten Organismus nachgewiesen werden. Neben den Effekten auf die Skelettmuskulatur ließ sich eine relevante Bedeutung von Myostatin auf Fettgewebe, Insulinstoffwechsel, Brustdrüsen- und Herzmuskelgewebe erkennen. Bisheriger Hauptgegenstand der kardialen Myostatin- Forschung war die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF); hier konnte eine Erhöhung sowohl der myokardialen Myostatin-Expression als auch der venösen Plasma-Konzentration bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz demonstriert werden. Ebenso zeigten sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Myostatin-Konzentration und kardialer Kachexie. Material und Methoden: Wir untersuchten in unserer Arbeit erstmals die Regulation von kardialem Myostatin bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Hierfür entnahmen wir bei insgesamt 43 Vorhofflimmer-Patienten (davon 24 Patienten mit HFpEF, 7 mit HFrEF und 12 Kontrollen) während Pulmonalvenenisolation Proben aus Femoralarterie, -vene und Sinus coroanrius und bestimmten mittels ELISA die Myostatin-Konzentration. Anhand des Koronargradienten, der die Differenz aus zeitgleich gemessener arterieller und koronarvenöser Myostatin-Konzentration im Plasma beschreibt, sind Rückschlüsse auf eine kardiale Myostatinsekretion bzw. –absorption möglich. Weiterhin untersuchten wir einen möglichen Zusammenhang zwischen der Plasma-Myostatin- Konzentration und der präinterventionell im Cardiac-CT-ermittelten linksventrikulären Masse sowie der echokardiographisch bestimmten diastolischen Funktion. Ergebnisse: Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der diastolischen Funktionsstörung (objektivierbar durch den echokardiographischen Funktionsparameter E/E’) und der Myostatin-Konzentration im koronarvenösen Plasma (p<0.001). Darüber hinaus fanden wir eine signifikante negative Korrelation zwischen der linksventrikulären Masse und Plasma-Myostatin-Konzentration (p=0.04) in einer Subanalyse von 28 Patienten. Ein relevanter Koronargradient und damit eine myokardiale Netto-Sekretion bei HFpEF konnte nicht gezeigt werden. Zusammenfassung: Wir liefern mit unseren Untersuchungen weitere Hinweise auf eine pro-fibrotische, anti-hypertrophe Wirkweise und damit signifikante Beteiligung von Myostatin an Remodelling-Prozessen am menschlichen Herzen. Diese Ergebnisse sollten insbesondere in der zukünftigen Forschung an medikamentösen Therapieansätzen bezüglich Myostatin-Blockade bzw. -Induktion Beachtung finden.

Introduction: Myostatin, a negative regulator of muscle tissue, was first described in 1997. In experiments with Myostatin Knock-Out-mice, the inhibitory effects of Myostatin on fetal muscle development as well as adult muscle homeostasis were demonstrated. Besides skeletal muscle, Myostatin was found to affect fat tissue, insulin metabolism, mammary gland and also heart muscle. So far, the particular focus in cardiac Myostatin research was on Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF). Studies showed elevated levels of circulating Myostatin and tissue expression in both acute and chronic heart failure. Furthermore, a close relation to cardiac cachexia could be detected. Methods: This study for the first time concentrates on patients with Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF). We took blood samples from femoral artery, femoral vein and coronary sinus in 43 patients with atrial fibrillation undergoing pulmonary vein ablation and compared circulating Myostatin levels. Of these 43 patients, 24 were diagnosed HFpEF, 7 HFrEF and 12 patients were defined as controls. By establishing a coronary gradient - the difference between arterial and coronary sinus levels determined at the same procedure - we aimed to detect a myocardial specific secretion or consumption of Myostatin. Moreover, we investigated possible relations between Myostatin plasma levels and both CT calculated LV-heart mass and diastolic dysfunction. Results: Indeed, we found a significant direct correlation between Myostatin levels and E/E’ as echocardiographic marker of diastolic dysfunction (p<0.001). In a subgroup of 28 patients, Myostatin levels correlated inversely with LV mass (p=0.04). A significant coronary gradient and associated myocardial secretion or consumption of Myostatin could not be detected in HFpEF. Conclusions: Our results show evidence for a pro- fibrotic and anti-hypertrophic effect of Myostatin in myocardium. Thus, Myostatin may represent a key player in cardiac remodelling after myocardial infarction and in heart failure. This may be relevant in future approaches to Myostatin inhibition or induction in the drug therapy of skeletal muscle or myocardial diseases.