Auswirkungen maternaler Dexamethasontherapie in der Frühschwangerschaft auf Morphologie und Stereologie der Schafsplazenta

Abstract

Einleitung: Die Gabe antenataler Glukokortikoide (GC), u.a. zur Lungenreifeinduktion bei drohender Frühgeburtlichkeit in der Spätschwangerschaft oder bei Verdacht auf ein Adrenogenitales Syndrom (AGS) in der Frühschwangerschaft, kann, in sensiblen Entwicklungsphasen der Ontogenese appliziert, mit intrauterinen Beeinträchtigungen der Fetalentwicklung und postpartalen, sogar lebenslang anhaltenden Veränderungen von Organfunktionen einhergehen. Ein niedriges Fetalgewicht, als Surrogatmarker einer gestörten intrauterinen Entwicklung, ist dabei ein Indikator für ein erhöhtes Erkrankungsrisiko im Lauf des Lebens. Die Plazenta, als Verbindung zwischen maternalem und fetalem Kreislauf, spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Kindes und stellt somit einen Schwerpunkt in der Ursachenforschung dar. Hierbei vermutet man unterschiedliche, u.a. geschlechtsspezifische Anpassungsstrategien, die zur fetalen Programmierung beitragen könnten. Das Schafsmodell wird seit Jahren zur Untersuchung der Auswirkungen der GC-Exposition auf die intrauterine Entwicklung und die potenziellen Langzeitfolgen verwendet. Hier zeigte sich nach Dexamethason(DEX)-Gabe in der Frühschwangerschaft lediglich bei weiblichen Feten eine transiente fetale Gewichtsreduktion. Eine geschlechtsspezifische Analyse der Auswirkungen maternaler GC-Gaben ist daher essentiell. Ziel: Analyse der morphologischen und stereologischen Veränderungen der Schafsplazenta im Schwangerschaftsverlauf nach früher maternaler DEX-Therapie unter Beachtung geschlechtsspezifischer Unterschiede. Methoden: Merinoschafe mit Einlingsschwangerschaften (n = 111) wurden randomisiert und erhielten am Schwangerschaftstag 40 und 41 im Abstand von 12 h vier intramuskuläre Injektionen DEX (0,14 mg/kg maternalem Körpergewicht, n = 50) oder, in der Kontrollgruppe, Natriumchlorid (entsprechend 2 ml NaCl/Injektion, n = 61). Am Tag 50, 100, 125 und 140 wurde fetales und plazentares Gewebe gewonnen und das maternale und fetale Gewebe sowie das Gefäßendothel mittels immunhistochemischer Doppelfärbung mit Cytokeratin und von-Willebrand-Faktor identifiziert. Mit neu generierten Auswertungsalgorithmen wurden die 5 wichtigsten stereologischen Parameter anhand computergestützter Bildanalyse untersucht. Differenziert in maternalen und fetalen Gewebeanteil wurden die Oberflächendichte (SV), die plazentom (SA)- und plazentagewichtsspezifische (ST) Oberflächendichte, die Ratio der Gewebeanteile sowie die Gefäßdichte (NV) ausgewertet. Ergebnisse: Die frühe maternale DEX-Behandlung führt nicht zur Reduktion des Plazentagewichts, allerdings veränderten sich die Plazentomsubgruppenanteile im Schwangerschaftsverlauf. Bei männlichen Feten zeigt sich nach DEX-Behandlung eine Zunahme des C-Plazentomanteils am Tag 125, bei weiblichen Feten eine Gewichtszunahme der C-Plazentome an den Tagen 100 und 140. Nach DEX-Behandlung wird bei weiblichen Feten die Zunahme der Oberflächenparameter SV, SA und ST im Schwangerschaftsverlauf inhibiert. Am Tag 100 kommt es zur gesteigerten SV und SA. Männliche Feten weisen einen SV- und SA- Anstieg sowie einen Ratio-Abfall im Schwangerschaftsverlauf auf. C-Plazentome zeigen eine Zunahme von SV und ST im Schwangerschaftsverlauf. Die Abnahme der Gefäßdichte mit Zunahme der Austauschfläche wird ausgesetzt. Schlussfolgerung: Nach maternaler DEX-Therapie in der frühen Schafsschwangerschaft kommt es zu geschlechtsabhängigen Veränderungen von Anteil und Gewicht der C-Plazentome sowie der Oberflächen- und Gefäßdichte. Diese können ursächlich für die beobachteten kurzzeitigen Beeinträchtigungen der Fetalentwicklung und die langfristigen Folgen von GC in der frühen Schafsschwangerschaft sein.

Antenatal glucocorticoid (GC) therapy, e.g. for lung maturation at risk of preterm birth in late pregnancy or suspected congenital adrenal hyperplasia (CAH) in early pregnancy, given in sensitive windows of plasticity, may lead to intrauterine, postpartal and lifetime impairments for the child. Low fetal birth weight, seen with abnormal intrauterine development, is a marker for high risk of affection during lifetime at that. The placenta, as a link of maternal and fetal circulation, has a special impact on fetal growth and is in focus of causal investigation. Different, including sex specific, ways of adaption are assumed, lastly leading to “fetal programming”. For years the sheep is used as a model to study the effect of GC on intrauterine development and long-term consequences. Thereby only females had transient reductions of weight after early dexamethasone (DEX) treatment. This makes sex specific analyses after maternal GC necessary. Objectives: Sex specific investigation of morphological and stereological changes in sheep placenta after early maternal DEX therapy in course of pregnancy. Methods: Pregnant ewes carrying singleton fetuses (n = 111) were randomized to DEX treatment (four intramuscular injections of 0.14 mg/kg ewe weight per 12 hours, n = 50) or control (accordingly 2 ml saline per injection, n = 61) at 40 to 41 days of gestation (dG). Fetal and placental tissue was collected at 50, 100, 125 and 140 dG. Identification of maternal and fetal tissue and endothelium was realized with immunohistochemical double staining of cytokeratin and von-Willebrand-Faktor. With new-generated algorithms of evaluation 5 stereological parameters were raised in computerized analyses of images. Surface density (SV), total placentomal (SA) and total placental surface area (ST), maternal over fetal surface density and vessel density (NV) were evaluated for maternal and fetal part of tissue. Results: Early DEX treatment does not cause reductions of placental weight but shifts in fraction of placentome subtypes in course of pregnancy. After DEX in male fetuses fraction of C-placentomes increases at 125 dG, in female fetuses C-placentome weight rises at 100 dG and 140 dG. DEX inhibits natural rise of SV, SA and ST in female fetuses in course of pregnancy. In 100 dG DEX leads to higher SV and SA. Male fetuses have increased SV and SA and decreased maternal over fetal surface densities after DEX. Furthermore, C-placentomes show raised SV and ST and DEX intermitted natural reduction of vessel density with gained exchange area. Conclusion: Early maternal DEX therapy in pregnant ewes causes sex specific changes of fraction and weight of C type placentomes as well as modifications of surface- and vessel density. These might contribute to the observed short-term impairments of fetal development and long-term effects of GC in early sheep pregnancy.