Die Bedeutung von Biomarkern für die Progression der Alzheimer-Erkrankung

Abstract

Hintergrund: Der Alzheimer-Demenz (AD) geht klinisch eine leichte kognitive Beeinträchtigung (Mild Cognitive Impairment, MCI) voraus. Acetylcholinesterase-Inhibitoren (AChE-I) und der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonist Memantin sind zur Therapie der Alzheimer-Demenz (AD) zugelassen. Memantin wurde in einigen Studien als add-on-Therapie zu einer bestehenden AChE-I-Medikation getestet. Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, um die Krankheitsprogression von MCI zu AD abzuwenden oder zu verzögern. Biomarker können die Diagnose einer AD unterstützen. Methodik: Ziel der Arbeit war es, die Sicherheit und Wirksamkeit einer frühzeitigen Kombinationsbehandlung aus dem AChE-I Galantamin und Memantin bei bisher unbehandelten Patienten mit MCI oder AD zu untersuchen. Im Rahmen des Kompetenznetzes Demenzen wurden 232 Patienten im Frühstadium der AD in die AD-Combi-Studie und 232 MCI Patienten in die MCI Combi-Studie eingeschlossen. Beide klinischen Studien wurden multizentrisch, Placebo-kontrolliert und randomisiert durchgeführt. In einer post-hoc-Analyse korrelierten wir Biomarker zu Studienbeginn mit der Krankheitsprogression, kognitiven und klinischen Befunden nach 24 Monaten. In einer weiteren Studie verglichen wir zwei Amyloidbiomarker im Liquor und in der PET-CT-Bildgebung bei 35 AD-Patienten und drei Kontrollprobanden. Ergebnisse: Die frühzeitige antidementive Kombinationsbehandlung ergab keinen anhaltenden, signifikanten Effekt auf die Krankheitsprogression und Kognition. Ein Alzheimer-typisches Profil der Liquor- und MRT-Biomarker bei Studienbeginn zeigte eine signifikante Korrelation zur Krankheitsprogression und Kognition nach 24 Monaten, unabhängig davon, ob und wie lange die Patienten mit Placebo, Galantamin oder Galantamin und Memantin behandelt worden waren. Erniedrigtes Amyloid β 1-42 (Aβ 1-42), erhöhte Tau-Proteine im Liquor sowie eine Hippocampusatrophie im cMRT stellten prädiktive Marker der Progression zur AD bei Patienten mit MCI dar. Der Fluor-basierte Amyloid-PET-Tracer Florbetaben zeigte eine inverse, signifikante Korrelation zu Aβ 1-42 Spiegeln im Liquor. Schlussfolgerung: Insgesamt ermöglichen Biomarker in Zusammenschau mit den klinischen und neuropsychologischen Befunden eine frühzeitige Diagnose der Alzheimer-Erkrankung und somit frühzeitige Behandlungsoptionen.

Background: Mild cognitive impairment (MCI) clinically precedes Alzheimer’s dementia (AD). For AD a symptomatic treatment with acetylcholinesterase-inhibitors (AChE-I) and the N-Methyl-D-Aspartat Receptor antagonist memantin is approved. Several studies have tested memantin as an add-on to pre-existing treatment with AChE-I. There are currently no established treatment strategies to delay or prevent progression from MCI to dementia. Biomarkers can support the diagnosis AD. Methods: We tested the safety and efficacy of an early combined treatment of galantamine plus memantine in drug-naive patients. Within two multicenter, placebo-controlled, randomized clinical studies from the German Dementia Competence Network 232 patients with MCI (MCI-COMBI) and 232 patients with AD (AD-COMBI) were enrolled. We performed a retrospective correlational analysis of biomarkers and markers of disease progression and cognition. In a further study PET and CSF data was obtained from 38 patients (35 AD patients, 3 healthy controls) and correlated. Results: Neither study demonstrated a sustained, significant effect of the antidementive treatment on disease progression and cognition. A specific multidimensional biomarker profile at baseline (low levels of amyloid ß 1-42, elevated levels of Tau, low hippocampal and amygdala volumes) indicated more reliably than cognitive testing alone progression to AD regardless of treatment. We could show that the PET signal of the 18F-labelled amyloid tracer florbetaben inversely correlates with CSF levels of amyloid ß 1-42. Conclusion: The use of biomarkers in conjunction with clinical and neuropsychological findings enables the early diagnosis of Alzheimer's disease and thus early treatment options.