Stress-induced brain activity, brain atrophy, and clinical disability in multiple sclerosis

Abstract

While psychological stress is considered to contribute to disease severity and progression in multiple sclerosis (MS)1, 2, the precise mechanism behind this association remains unknown. Earlier studies have shown that the peripheral stress regulation in MS patients is not entirely intact and their immune system less responsive to stress hormones3, 4, 5. To investigate the link between stress-induced brain activity and symptom severity on a functional-neural level, we measured brain activity in 36 MS patients and 21 healthy controls (HC) while they performed a mathematic task. The task was designed based on the Trier Social Stress Test (TSST), which is often used to evoke psychological stress in experimental setups6. The pace of the mental arithmetic task was adapted to each participant’s performance, on which they later received feedback. For the measurement of neural activity we used a functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) paradigm, more specifically a technique called Arterial Spin Labeling7. This method allows perfusion measurement of brain structures without the necessity of contrast agents. We detected physiological stress responses by measuring heart rate and salivary cortisol concentration8; the psychological stress level was assessed by self-reporting. Following our search for stress-induced increased neural activity across all participants, we tested for associations between activity in these stress sensitive areas and disease markers such as EDSS score, brain atrophy markers and T2 lesion load9. Our paradigm caused a significant change in heart rate, self-reporting and increased neural activity in the visual, cerebellar and insular cortex compared to resting condition across participants. Despite a lower cognitive workload in patients due to the performance-adapted paradigm, stress responses did not differ between groups. Consequently, we could exclude that these responses were caused by an increased cognitive workload and thus performance. No significant elevation of salivary cortisol was reported, which could be attributed to delayed cortisol secretion in acute stress. We found a negative link between increased insular cortex activity detected during the stress task and pyramidal and cognitive functional impairment in patients. Furthermore, increased cerebellar activity was negatively associated with grey matter (GM) atrophy in this group. This link also existed in congruent cerebellar regions in HC.

Our study shows that stress induced brain activity reflects disease severity in MS patients. We found a similar link between stress induced brain activity and GM volume in HC as in patients, which suggests that this association does not exist solely due to the disease.

Obwohl davon ausgegangen wird, dass Stress Auswirkungen auf die Krankheitsschwere und den Verlauf von Multipler Sklerose hat, ist der zugrundeliegende Mechanismus bisher weitestgehend unverstanden. In früheren Studien wurden Hinweise darauf gefunden, dass die periphere Stressregulation bei diesen Patienten nicht vollkommen intakt ist und ihr Immunsystem in geringerem Maße auf Stresshormone reagiert. Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Stress und funktioneller neuronaler Aktivität in MS-Patienten haben wir die Gehirnaktivität von 36 MS-Patienten und 21 gesunden Kontrollprobanden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) bestimmt, während diese dazu aufgefordert waren, Kopfrechenaufgaben zu lösen. Unser fMRT-Paradigma stellt eine Abwandlung des Trier Social Stress Tests (TSST) dar, der häufig genutzt wird, um bei Probanden unter experimentellen Bedingungen Stress zu erzeugen. Die zur Lösung der Aufgaben verfügbare Zeit wurde an die Performanz der Teilnehmer angepasst; sie erhielten zudem Feedback bezüglich ihrer Leistung. Die fMRT-Technik, mit Hilfe derer eine Perfusionsmessung im Gehirn ohne die Nutzung von Kontrastmittel möglich ist, nennt sich Arterial Spin Labeling (ASL). Die physiologische Stressreaktion der Probanden haben wir anhand der Pulsrate und von Kortisolspeichelproben, die psychologische Reaktion anhand von Selbsteinschätzungen der Probanden erfasst. Wir haben die fMRT-Messungen zunächst topographisch hinsichtlich Stressinduzierter neuronaler Aktivitätssteigerungen ausgewertet und anschließend nach Zusammenhängen zwischen Aktivitätssteigerung in diesen Stress-assoziierten Arealen und Krankheitsschweremarkern (z.B. EDSS-Score, T2-Läsionslast und Hirnatrophie-Markern) gesucht. Bei allen Probanden verursachte das Stressparadigma eine signifikante Änderung der Pulsgeschwindigkeit, des subjektiven Stressempfindens und eine gesteigerte neuronale Aktivität im visuellen, zerebellären und Inselkortex im Vergleich zur Ruhephase. Die genannten Stressantworten unterschieden sich nicht zwischen Patienten und der Kontrollgruppe, obwohl die Leistungsfähigkeit und die kognitive Belastung der Patienten aufgrund des Leistungs-adaptierten Aufgabendesigns geringer ausfielen. Daraus konnten wir schließen, dass keine dieser Reizantworten auf die kognitive Belastung oder die Performanz als Kovariaten zurückzuführen war. Ein signifikanter Anstieg der Kortisolkonzentrationen im Speichel wurde nicht festgestellt, was sich durch die verzögerte Sekretion von Kortisol bei akutem Stress erklären lässt. Die Aktivität des Inselkortex war während des Stressparadigmas stark erhöht und korrelierte negativ mit der Beeinträchtigung der pyramidalen und kognitiven Funktionen der Patienten. Die zerebelläre Aktivität korrelierte negativ mit der Atrophie ihrer grauen Substanz. Diese Korrelation konnte ebenso in deckungsgleichen zerebellären Regionen der gesunden Kontrollkohorte beobachtet werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Stress-bedingte Hirnaktivität die Krankheitsschwere von MS-Patienten wiederspiegelt. Auch bei gesunden Kontrollprobanden wurde ein Zusammenhang zwischen Stress-bedingter Hirnaktivität und Volumen der grauen Substanz in deckungsgleichen Regionen gefunden. Dies legt nahe, dass dieser Zusammenhang nicht ausschließlich auf Grund einer MS-Erkrankung besteht.