Stammzelltransplantation bei akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter

Abstract

Ziel der vorliegenden Habilitationsschrift war es, die Rolle der SZT bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Rezidiv einer ALL zu spezifizieren. Hier war es zunächst wichtig im Rahmen der ALL Rezidiv Studien zu klären, welche therapeutische Effizienz verschiedene Behandlungstrategien d.h. Chemotherapie vs allogener vs autologer SZT bei extramedullärem Rezidiv einer ALL in 2. oder nachfolgender Remission haben. Bei dieser Patientengruppe handelt es sich um Patienten die eine relativ gute Prognose mit konventioneller Chemo- und Strahlentherapie haben. Es war im Weiteren von Interesse, ob es bei Patienten mit spätem Knochenmarkrezidiv möglich ist, in 2. CR zunächst keine allogene SZT- zumindest keine von einem unverwandten Spender- durchzuführen und diese ggf. in 3. CR nachzuholen, um so einigen Patienten die therapiebedingte Toxizität, mit der allogene SZT von unverwandten Spendern einhergehen, zu ersparen. Bei dieser Patientengruppe handelt es sich um Patienten die eine intermediäre Prognose mit konventioneller Chemo- und Strahlentherapie haben. Für Patienten ohne geeigneten Stammzellspender ist die allogene SZT nicht anwendbar. Für Kinder der Hochrisikogruppe wäre prinzipiell die autologe Stammzelltransplantation mit nachfolgender Immuntherapie nach Hochdosistherapie eine therapeutische Alternative. Zunächst könnte die überwiegende Tumormasse durch Chemoradiotherapie vernichtet werden. Nach Stammzellreinfusion könnten dann körpereigene immunologische Abwehrmechanismen stimuliert werden, die zu einer stabilen Remission führen. Um dieses zu erreichen, wurde ein Vakzinationsverfahren entwickelt, bei dem Leukämiezellen durch Einschleusen einer für ein fremdes HLA codierenden cDNA allogenisiert werden. In der vorliegenden Habilitationsschrift wird evaluiert, ob die autologe SZT in ihrer bisherigen Form d.h. ohne nachfolgende Immun- oder Dauertherapie einen prognostischen Vorteil gegenüber der konventionellen Chemotherapie für Kinder mit Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie erbringt. Auch wird evaluiert, wo die SZT von unverwandten Spendern mit ihren noch immer beträchtlichen Mortalitäts und Morbiditätsrisiken ihre Berechtigung findet. D.h. welche Patienten ein so hohes Rezidiv Risiko haben, dass eine Fremdspender SZT indiziert ist und umgekehrt welche Patienten sie für eine Langzeit Kontrolle Ihrer Leukämie nicht benötigen. Es werden die Auswirkungen der Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung vor SZT auf die akute Toxizität bei Kindern mit malignen Erkrankungen dargestellt. Es wird das Risiko geschätzt, nach ALL- Erst- und Rezidivtherapie eine maligne Zweiterkrankung zu erleiden.

The Aim of this professorial dissertation was to specify the role of stem cell transplantation (SCT) for the treatment of relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) in childhood and adolescence. Herefore, it was important to clarify in the context of the ALL relapse studies, which therapeutical efficacy different treatment strategies i.e. chemotherapy vs allogeneic vs autologous SCT have for isolated extramedullary relapse in children with ALL in second or following remission. This group of patients has a relatively good prognosis with conventional chemo- and radiotherapy alone. It was of interest that allogeneic SCT is a conceivable alternative for a subset of children with ALL in a third remission. This group of patients has an intermediate prognosis with conventional chemo- and radiotherapy. For patients without a suitable donor allogeneic SCT is not applicable. For children with high risk of relapse autologous SCT followed by immunotherapy could be a therapeutical alternative. Therefore, we developed a vaccination with autologous leukemic cells transfected with a cDNA expression plasmid coding for an allogeneic HLA class I antigen combined with interleukin-2 treatment. Conventional autologous SCT was compared with chemotherapy for children with ALL in a second remission by matched pair analysis. Unrelated donor stem cell transplantation was compared with chemotherapy for children with ALL in a second remission by matched-pair analysis. The influence of fractionated total body irradiation on mucosal toxicity in intensified conditioning regimens for autologous SCT in pediatric cancer patients was shown. Secondary malignant neoplasms after intensive treatment of relapsed ALL in childhood were evaluated and discussed. The outcome of these studies contribute to clarification as to which patients are at such high risk of recurrence that allogeneic SCT is indicated and, conversely, which patients do not require transplantation for long-term disease control.